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P2Y12受体抑制剂减轻STEMI患者血栓炎症 黑龙江省嫩江县人民医院作者：田野 孙鑫 文章号：W098693 血栓中炎症细胞的浸润，严重影响急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction, STEMI）患者急诊冠脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）术后的心肌灌注。血小板P2Y12受体抑制剂，如氯吡格雷及替格瑞洛等，已被广泛的应用于STEMI患者抗血小板治疗中。大量研究表明，P2Y12受体在中性粒细胞及单核-巨噬细胞也有表达，且P2Y12受体抑制剂具有抗炎作用。已证实相比氯吡格雷，替格瑞能提供更快及更强的P2Y12受体抑制作用。我们的研究显示，替格瑞洛比氯吡格雷更显著地减少STEMI患者血栓中炎症细胞的浸润，提示P2Y12受体抑制剂可减轻血栓炎症促进心肌灌注。 1 血栓中的炎症细胞浸润抑制心肌梗死后的心肌灌注 研究表明，中性粒细胞（Neutrophils）在微血管中阻滞，可通过释放溶酶体酶、碱性磷酸酶、组胺、白三烯类物质、花生四烯酸、自由基及脂氧酶代谢物等损伤内皮细胞或其他组织，导致血小板聚集。同时，中性粒细胞被激活后，形成伪足，胞质变得僵硬，使得其可塑性和可变性降低，通过血管的时间延长，影响血流。另外，中性粒细胞产生和释放大量的炎症因子激活血管内皮系统，改变粘附和抗凝物质的生物特性，促进细胞外胶原连接成分降解，导致组织因子等致凝物质的激活，触发凝血系统，促进血栓形成。 单核-巨噬细胞（monocyte-macrophages）可促进动脉血栓形成。研究证实，动脉粥样斑块局部炎症反应引起斑块中单核-巨噬细胞大量表达组织因子，而破裂的斑块可将活化的组织因子直接释放入血管腔，诱发血栓形成。同时，越来越多的研究提示循环中单核-巨噬细胞组织因子的表达增加，导致急性血栓性事件中高凝状态的发生。单核-巨噬细胞组织因子的表达增加还能促进血小板活化和P-选择素的结合，最终引起纤维蛋白的形成和沉积。 动脉血栓中的炎症细胞含量影响血管再通术后心肌灌注水平。Kentaro Arakawa等研究证实，在ST段抬高型心肌梗死患者中，血栓中性粒细胞的含量与心肌损伤的程度呈正相关。MakikoUeda研究小组证实，STEMI患者血栓中的炎症细胞（单核-巨噬细胞及中性粒细胞）含量与血栓大小呈正相关；且血栓中炎症细胞含量越多，不完全ST段回落、低心肌充盈显像及左室重构的发生率越高。这些研究提示，动脉血栓中的炎症细胞的浸润可抑制心肌梗死后的心肌灌注。 2 P2Y12受体介导炎症细胞的激活及迁移 P2Y12属于视紫红质类G蛋白偶联受体家族，是位于多种细胞膜表面的跨膜蛋白。二磷酸腺苷（adenosine diphosphate, ADP）是其天然激动剂，ADP与P2Y12受体结合后可通过一系列细胞内信号传递途径，产生生物学效应。 P2Y12受体主要存在血小板膜上，ADP与P2Y12受体结合后，能触发形成稳定及持久的血小板聚集效应，导致血栓的形成。最新研究发现，除了表达在血小板上，P2Y12受体还表达于炎症细胞中，包括小胶质细胞、中性粒细胞、树突状细胞及单核-巨噬细胞。P2Y12受体介导炎症细胞的激活及迁移。KronlageiM等研究表明，P2Y12受体在巨噬细胞迁移过程中发挥关键作用。Sigrun Badrnya等研究证实，P2Y12受体介导血小板引起的中性粒细胞迁移。Corey M. Webster等研究证实，P2Y12受体在脑梗塞引起的小胶质细胞迁移及神经毒性中发挥重要作用。 3 P2Y12受体抑制剂的抗炎作用 P2Y12受体抑制剂按其化学结构分为噻吩吡啶类和非噻吩吡啶类。氯吡格雷属于噻吩并吡啶类药物，其活性代谢产物上的活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基Cys17-和Cys270 之间形成二硫键，与P2Y12受体不可逆结合，导致受体结构改变并永久失活。替格瑞洛属于非噻吩吡啶类，是一种环戊基三唑嘧啶类药物，可与P2Y12受体可逆性结合，不会造成受体构象改变。PLATO研究已证实，与氯吡格雷相比，替格瑞洛作为直接的P2Y12受体抑制剂，能提供更快及更强的血小板抑制作用，且更显著地降低STEMI患者的死亡率。 越来越多的证据表明，P2Y12受体抑制剂具有抗炎作用。以人血小板和内皮细胞进行的体外 实验表明，氯吡格雷能抑制CD40配体和P选择素的表达，提示氯吡格雷可能具有抗炎作用。Ou Liu等在小鼠腹主动脉瘤模型中发现，氯吡格雷能明显减慢动脉瘤的发展，并减少血管炎症因子的表达，减小巨噬细胞的浸润及基质金属蛋白的表达，提示氯吡格雷可能通过抗炎作用延缓动脉瘤的进展。Li-XinJia等研究证实氯吡格雷减轻高血压诱导的心肌炎症及纤维化。 除了体外和动物实验，临床研究也有类似发现。在ASCET研究中，稳定性冠心病患者氯吡格雷治疗1年后的炎性因子血清c反应蛋白、TNF-a、II -6、II -10、MCP-1、CD40配体、P选择素、转化生长因子-β均有明显降低。相似的结果也在动脉粥样硬化血栓形成疾病的患者中被证实。 4 P2Y12受体抑制剂减轻STEMI患者血栓炎症 我们的研究，选取2013年8月1日至2013年12月30日期间就诊于哈医大一院心内科的STEMI患者。入选标准：①男性和非妊娠女性；②年龄> 18 岁和（或）< 79岁；③心梗症状持续> 30min；④胸痛发作后24 h内到达医院；⑤欲行急诊PCI。排除标准：①在过去的30天内使用P2Y12受体拮抗剂治疗者；②对氯吡格雷或替格瑞洛过敏者；③口服抗凝治疗者；④在过去的7天使用过血小板IIb1 / IIIa受体抑制剂；⑤既往有颅内出血病史；⑥严重心肝肾功能不全者；⑦血流动力学或电不稳定患者。我们选取符合标准患者22例，按1:1比例随机分组为替格瑞洛组（11例）和氯吡格雷组（11例）。所有患者PCI术前给予阿司匹林300mg负荷剂量。替格瑞洛组给予替格瑞洛180mg，氯吡格雷组给予氯吡格雷600mg负荷剂量。术前常规采血化验检测血常规、超敏C反应蛋白、血糖等。术中由术者手动抽吸出冠脉内血栓，生理盐水冲洗后将其保存于4％多聚甲醛中固定、石蜡包埋及切片。然后进行苏木素及伊红染色（HE染色），用光学显微镜观察患者冠状动脉中血栓大小及形态，通过计算机辅助的测面法量化血栓中炎症细胞浸润程度。计数8个随机600倍HE染色光镜显微图像中炎症细胞数量，计算各组中每平方毫米（mm2）面积血栓中炎症细胞数量。 结果显示替格瑞洛和氯吡格雷两组间，患者既往史，包括高血压病、糖尿病、吸烟、陈旧性心肌梗死，以及与再灌注时间、血脂水平、血超敏C反应蛋白、白细胞、中性粒细胞计数及百分数、单核细胞计数无明显差异。氯吡格雷组中，每mm2面积血栓中炎症细胞数量为1483.17±576.92；替格瑞洛组，每mm2面积血栓中炎症细胞数量为836.60±350.83。与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组血栓中炎症细胞含量减少44％（P=0.0054）。这些结果表明替格瑞洛快速、高水平的P2Y12受体抑制较氯吡格雷可以减轻STEMI患者血栓的炎症。 5 P2Y12受体抑制剂减轻动脉血栓炎症的可能机理 P2Y12受体抑制剂氯吡格雷及替格瑞洛减轻动脉血栓炎症的可能机理包括直接及间接作用两个方面。 首先，氯吡格雷及替格瑞洛可能直接作用于炎症细胞的P2Y12受体，抑制炎症细胞迁移。大量的文献已证实当P2Y12受体被其配体ATP或ADP激活，将会在炎症细胞迁移中发挥关键作用。CoreynM. Webster等人曾报道过由氯吡格雷所致的P2Y12缺乏或抑制可减轻神经元损伤反应中小胶质细胞的迁移。kronlage M等人证实P2Y12受体缺陷小鼠的巨噬细胞趋化功能受损。这些研究提示，P2Y12受体抑制剂可能通过抑制炎症细胞的P2Y12受体，抑制炎症细胞迁移。 其次，氯吡格雷及替格瑞洛对抗血栓炎症的作用可能基于它们对血小板抑制作用而产生的。血小板是炎症介质和因子的重要来源，可以募集中性粒细胞和巨噬细胞。此外，活化的血小板被证实可激活血小板-白细胞间相互作用，这与一些炎性疾病的发病机制有关。XiaoZ等人发现经氯吡格雷治疗的急性非ST段抬高型心肌梗死患者的循环血中血小板-单核细胞与血小-板中性粒细胞结合物会显著减少。在腹主动脉瘤的小鼠模型中，ElisabettaLiverani等报道抑制血小板将显著降低巨噬细胞募集到动脉瘤组织中。此外，P2Y12受体激活被证实在血栓形成部位参与血小板-白细胞聚集体的形成。这些研究表明，血小板P2Y12受体抑制剂可能通过阻断血小板-巨噬细胞和血小板-中性粒细胞聚集物，从而达到减少血栓中炎性细胞浸润的作用。 综上所述，P2Y12受体抑制剂氯吡格雷和替格瑞洛可显著降低血栓中炎性细胞的浸润。已证实，血栓中炎症细胞浸润显著地抑制STEMI患者PCI术后心肌再灌注。因此，我们的研究表明，在STEMI患者中，抗栓药物替格瑞洛和氯吡格雷，除了抑制血小板作用外可能还具备额外的减轻血栓炎症的作用，从而促进心肌灌注。 | 
发表于 2014-5-11 09:50
发表于 2014-5-11 12:02
