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第二十八章 抗心绞痛药 心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征，是缺血性 心脏病的主要症状。
临床表现：急性发作时病人突然感到胸骨后部、心前区阵发性压迫***痛，常放射到左肩并沿左臂的屈肌而下传。
发病原因：
心脏的氧供需之间的失衡。
● 耗氧量增加：主要决定因素为室壁张力、心律和心室收缩状态
● 供氧量降低：主要决定因素为冠状动脉流量，偶尔也受血液携氧能力改变的影响。
心肌在缺血缺氧，积聚过多的代谢产物，如乳酸、丙酮酸、类似激肽样多肽物质，**心肌自主神经传入纤维末梢。
心绞痛分为三大类：
①劳累性心绞痛：也称稳定型心绞痛（stableangina）。由于冠状 动脉粥样硬化，造成冠状动脉狭窄，当运动、精神紧张等情况，氧耗量增加，冠状动脉血流量不能成比例增加。
②变异型心绞痛：局部或扩散性发生冠状动脉痉挛，降低氧供。
③不稳定型心绞痛：发作的频率、严重程度增加，甚至在休息时也发生。冠状动脉粥样硬化斑块变化、血小板聚集、血栓形成，是诱发不稳定型心绞痛的重要原因。
治疗心绞痛的药物一般通过以下几个环节发挥作用：
①舒张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，促进侧支循环的形成，增加冠状动脉的供血。
②舒张静脉，减少回心血量，降低心脏前负荷；舒张外周小动脉，降低动脉血压，减轻心脏后负荷。降低室壁肌张力、减慢心律、抑制心肌收缩力，降低心肌对氧的需求。
③抗血小板、抗血栓形成。使用抑制血小板聚集、抗血栓的药物，如血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa抑制药、阿司匹林、肝素或低分子肝素等，不仅能缓解心绞痛，而且可降低心肌梗死的发生率，降低病死率。 第一节硝酸酯类及亚硝酸酯类
硝酸酯类：最常用的为硝酸甘油，其次为硝酸异山梨酯、戊四硝酯、单硝酸异山梨酯，均属。
亚硝酸酯类：亚硝酸异戊酯，作用时间短，不良反应多，现已少用。
硝酸甘油
【体内过程】
硝酸甘油（nitroglycerin），从黏膜、肺、皮肤都可吸收。
口服，胃肠道易吸收，肝脏 首过消除明显，生物利用度仅8%，故 不宜口服给药。
舌下给药，1～2min就可生效，3～1Omin作用达高峰，持续20～30min，吸收后迅速离开血液并在各组织中分解。
皮肤吸收，药物缓慢释放，在肝失活前达靶器官，30～60min起效，2%软膏持续8～12h。
静注，1～2min起效，维持3～5min。
吸收后药物在肝中可被谷胱甘肽、有机硝酸酯还原酶系统代谢，代谢物二硝酸甘油扩张血管作用仅为硝酸甘油的1／10，t1／2约40min。硝酸甘油t1／2约3min。
【药理作用】
对血管平滑肌有直接松弛作用、改变心肌血液的分布。
1.扩张外周血管，改善心肌血流动力学
硝酸甘油→扩张全身的小静脉→回心血量减少→降低心室容积、左心室舒张末期压力，→室壁张力降低→较弱的扩张小动脉的作用→外周阻力降低，平均血压下降→减少左心室做功。
结果： 耗氧量降低。
2.改善缺血区心肌血液{MOD}
①明显舒张较大的心外膜血管、狭窄的冠状动脉、侧支血管， 对阻力血管作用较弱。
用药后：血液→输送血管→侧支血管→缺血区，改善缺血区的血流{MOD}。
冠状血管痉挛时更为明显。对冠状动脉痉挛引起的变异型心绞痛，可舒张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛。
②使冠状动脉血流重新分配。
硝酸甘油舒张心外膜血管、侧支血管，降低左心室舒张末期压。血液→心外膜区域→心内膜下缺血区，增加缺血区的血流量。
③抑制血小板聚集，有利于 冠心病的治疗。
硝酸甘油对所有平滑肌均有舒张作用，如支气管、胆管、输尿管和胃肠道，当处于痉挛状态时，解痉作用尤为明显。作用时间短暂，实用意义不大。
【硝酸酯类舒张血管的作用机制】
硝酸酯类→产生一氧化氮（NO）→鸟苷酸环化酶→细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）升高→激活依赖cGMP的蛋白激酶→降低胞浆中Ca2+浓度→肌球蛋白轻链去磷酸化→舒张血管平滑肌。
【临床应用】
治疗和预防各种类型心绞痛。
舌下给药能迅速缓解急性发作，是目前抗心绞痛药中最有效的药物。
油膏敷于胸部和背部，在给药后1～3h能改善运动耐量，作用持续3～6h，可预防心绞痛发作。
治疗充血性 心力衰竭、急性心肌梗死，可减轻心脏的前后负荷，降低心肌耗氧量，改善缺血区血流{MOD}，缩小心肌梗死的范围。
【不良反应】
血管扩张作用：常见 头痛，是由于脑膜血管扩张所引起。易引起头、面、颈皮肤发红，直立性低血压也较常见。剂量过大时，可使血压过度降低，以致交感神经兴奋，心律加快、心收缩力加强，增加心肌耗氧量，加剧心绞痛。因此要注意控制剂量。
高铁血红蛋白血症：剂量过大引起，静脉注射亚甲蓝对抗。
低血压、 青光眼及颅内压增高的患者禁用。
耐受性：连续使用硝酸甘油产生，与其他硝酸酯类产生交叉耐受性。一般用药2～3周可达高峰，停药1～2周又可迅速消失，重新建立起原来的敏感性。
机制：可能与鸟苷酸环化酶系统活性的改变，引起血管平滑肌细胞内巯基耗竭有关。
预防：调整给药剂量，减少给药频率、间歇给药。加用补充巯基的药物，如卡托普利、甲硫氨酸等。 第二节 β肾上腺素受体阻断药
常用：**、吲哚洛尔、噻吗洛尔，选择性β1受体阻断药美托洛尔、阿替洛尔等。
**
**（propranolol，心得安），抗心绞痛作用：
1.降低心肌耗氧量：
总的效应：使心肌耗氧量降低。
2.改善缺血区的血液{MOD}：
β受体阻断→心律减慢→舒张期延长→血液：心外膜区→缺血的心内膜区；
应用：
对硝酸酯类疗效差的稳定型心绞痛，降低发作次数和严重性。但不能消除急性发作。对并发 高血压、某些 心律失常者尤其适用。
用于心肌梗死的治疗，能缩小梗死范围。
冠状动脉痉挛诱发的变异型心绞痛不宜用。
**有效剂量个体差异较大，宜从小剂量开始，逐渐加量。
久用停药时应逐渐减量，以免导致心绞痛发作加剧或心肌梗死。
**与硝酸酯类合用，两者降低心肌耗氧量产生协同作用，同时对循环系统又有一些彼此相反的效应，可互相取长补短（表28-1），提高疗效，减少不良反应。
各28-1 硝酸酯类β受体阻断药合用对心肌氧供需因素的影响
第三节钙通道阻滞药
抗心绞痛常用的钙通道阻滞药有：硝苯地平、地尔硫file:///F:/%E4%B8%8B%E8%BD%BD/med66/yaoshi/2009/qianghua/xiyaoshi/ylx/media_k/2601_mb/kcjy/images2801/270103.gif、苄普地尔等。
作用：阻滞血管平滑肌、心肌细胞的电压依赖性钙通道，抑制Ca2+内流。
1.改善缺血区供血供氧：舒张冠状动脉→增加冠状动脉血流量、促进侧支循环的形成；
2.降低心肌耗氧量：
● 扩张外周血管→减轻心脏后负荷；
● 抑制心肌收缩性，减慢心律。
3.保护心肌：防止缺血心肌细胞内Ca2+超负荷，保护线粒体，避免心肌坏死。
应用：
对冠状动脉痉挛诱发的变异型心绞痛最有效，对稳定型、不稳定型心绞痛也有效。
对支气管平滑肌有一定程度的扩张作用，对伴有 哮喘和阻塞性肺疾病患者更为适用。
硝苯地平（nifedipine）
作用特点：
● 使外周血管阻力降低，对小动脉平滑肌较小静脉更敏感，血压下降，心肌耗氧量降低；
● 扩张冠状动脉，缓解冠状动脉痉挛，增加冠脉血流量、心肌供氧量；
● 使心收缩力减弱，耗氧量降低。
应用：
硝苯地平扩张冠状血管作用强，可解除冠脉痉挛，对 变异型心绞痛的效果好；
稳定型心绞痛的疗效不及**，反射性加快心律，增加心肌耗氧量，两者合用能提高疗效，不良反应也相应减少；
对窦房结、房室结几无作用，没有抗心律失常作用，对伴有房室传导阻滞的患者较安全；
对心肌的抑制作用较弱，扩张血管作用较强，血压降低可反射性引起心肌收缩力加强，因此，一般不易诱发 心衰。
维拉帕米（verapamil）
用于稳定型、不稳定型心绞痛。
抗心律失常作用明显，因此，特别适用于伴有心律失常的心绞痛患者。
扩张冠状血管作用较强，对外周血管的扩张作用较硝苯地平弱，较少引起低血压。
与β受体阻断药合用，明显抑制心肌收缩力、传导速度，应慎用。
维拉帕米提高***的血药浓度，洋地黄化患者同时服用维拉帕米易中毒，应慎用维拉帕米。
地尔硫file:///F:/%E4%B8%8B%E8%BD%BD/med66/yaoshi/2009/qianghua/xiyaoshi/ylx/media_k/2601_mb/kcjy/images2801/270103.gif（dihiazem）
特点：作用强度介于硝苯地平与维拉帕米之间。
选择性扩张冠状动脉，对外周血管作用较弱；
具有减慢心律、抑制传导作用，非特异性抗交感作用。
由于减慢心律与血压的乘积，故可明显减少心绞痛发作。
应用：
主要用于冠脉痉挛引起的变异型心绞痛的治疗，不良反应少。
对不稳定型心绞痛疗效也较好。
地尔硫file:///F:/%E4%B8%8B%E8%BD%BD/med66/yaoshi/2009/qianghua/xiyaoshi/ylx/media_k/2601_mb/kcjy/images2801/270103.gif较少引起低血压，并可降低心肌梗死后心绞痛的发病率。 第四节其他抗心绞痛药
双嘧达莫（dipyridamole，persantin，潘生丁）
作用特点：
● 扩张冠状血管，增加冠状动脉流量，增加心肌供氧量。
● 长期应用双嘧达莫，促进侧支循环形成，具有抗血小板聚集作用，对冠心病的防止有益。
但扩张冠状小动脉，即阻力血管，缺血区血流量不增加，甚至减少，对心绞痛的疗效不确切。
机制：腺苷增强剂，能抑制心肌细胞对腺苷的摄取；减少磷酸二酯酶对cAMP的降解。
可出现恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应；头痛、眩晕、潮红、皮疹、低血压等。低血压患者慎用。与肝素合用可引起出血倾向。
除葡萄糖注射液外，不宜与其他药物混合注射。
曲美他嗪（tfimetazidine）
作用特点：
● 血管扩张药，降低血管阻力，增加冠脉血流量,改善心内膜血流{MOD}，促进侧支循环的建立。
● 降低心脏负荷，降低心肌耗氧量，改善心肌氧的供需平衡；
作用较硝酸甘油出现慢，但持久。
主要用于预防心绞痛发作，适用于冠状动脉功能不全、陈旧性心肌梗死、神经组织缺血等。
可出现头晕、食欲缺乏、皮疹等。新发生心肌梗死者忌用。
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发表于 2014-5-6 10:16
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