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第二十六章 抗心力衰竭药 心力衰竭,亦称慢性心功能不全(chronic cardiac insufficiency):是一种超负荷心肌病。
由不同病因的心血管疾病(如心肌炎、心瓣膜病、高血压、甲状腺功能亢进、贫血等)发展到心脏受损,特别是心脏收缩和舒张功能受损,使心脏不能排出足量血液,以满足全身组织代谢的需要,导致血流动力学和神经-体液系统的异常改变,组织灌注量减少,肺循环和(或)体循环淤血的一组病理生理综合征。
一、心功能不全时神经-体液系统主要变化如下:
早期:适应代偿期,改善心脏泵血功能。通过神经-体液系统,调节心脏的收缩性、前后负荷、心律等。
病情恶化:适应不良、失代偿阶段,促使病情继续恶化。
①交感神经系统:最为敏感。
早期:血浆去甲肾上腺素浓度升高:
●心律加快,心收缩力增强
●外周血管收缩
→部分地代偿心功能不全引起的血流动力学异常。
后期:交感神经张力持续和过度增高:
→心脏功能进一步降低。
②肾素-血管紧张素系统(RAS):
交感神经张力增加→肾血流灌注减少→激活RAS→血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、醛固酮分泌增加→外周血管收缩,水钠潴留。
早期:部分代偿功能不全引起的血流动力学异常,如增加肾小球滤过率。
后期:水钠潴留过度,肾功能减退,出现水肿,心力衰竭恶化。
③精氨酸血管升压素(AVP):
Ang Ⅱ浓度升高→神经垂体→释放精氨酸血管升压素→血管收缩→外周阻力增加;促进水钠滞留。
④心房利钠因子(心钠素,ANF):心脏分泌的激素,具有排钠、利尿、扩血管、改善肾脏灌流、抑制肾素和醛固酮的作用。
心功能不全时,ANF分泌增加,作用较弱,不能对抗交感神经系统、RAS的激活作用。
二、药物治疗:
(1)传统:
正性肌力药:强心苷等,加强心收缩力,提高心排出量;
利尿药:消除水肿;
血管扩张药:降低心脏前、后负荷,改善血流动力学,降低左心室舒张末压。
(2)目前:
●RAS拮抗药:血管紧张素转化酶抑制药、血管紧张素Ⅱ-1受体(AT1受体)拮抗药;
●β受体阻断药。
→调整神经-体液系统的功能,保护衰竭的心脏,预防并逆转左心室肥厚,提高心力衰竭患者生活质量,延长患者生命,降低心力衰竭的病死率和改善预后。
治疗心力衰竭的药物主要有:
①强心苷类药,如***;
②影响RAS系统的药物,包括:血管紧张素转化酶抑制药,如卡托普利、依那普利等;AT1受体拮抗药,如氯沙坦等;
③利尿药,如氢**、**等;
④非苷类正性肌力药,如米力农等;
⑤β受体阻断药,如美托洛尔等;
⑥血管扩张药,如硝普钠等。 第一节强心苷类
强心苷是一类来自毛花洋地黄和紫花洋地黄的植物,具有强心作用的苷类化合物。
目前临床主要应用:
●***(digoxin)
●洋地黄毒苷(digitoxin)
●毛花苷C(西地兰,lanatoside)
●毒毛花苷K(strophanthin K)
***
【药代学】
***、洋地黄毒苷、毛花苷C和毒毛花苷K(strophanthin K)的主要药代动力学参数见表26-1。
表26-1 四种强心苷的药动学参数 ***:
可口服、静脉注射给药。口服时生物利用度约75%。影响因素:
●减少吸收:消化功能紊乱、同服考来烯胺等离子交换树脂、抗酸药等;
●增加吸收:同服广谱抗生素,杀死肠道细菌,减少***的降解。
肝脏代谢,代谢物主要经肾小球滤过排泄,少量经肾小管分泌及重吸收。***在肾功能正常的病人,作用持续时间中等。
洋地黄毒苷:
极性最低,口服可完全吸收。
血浆蛋白结合率很高。
主要由肝代谢,肾衰时对其消除几无影响,苯**可加速其代谢。
部分经胆道排泄入肠再次吸收,形成肝肠循环,作用维持长久。洋地黄毒苷t1/2长达7天,完全消除需2~3周。
毒毛花苷K:
极性大,口服吸收很少,需静注给药。血浆蛋白结合率极低。
几乎全部由肾排泄消除。作用持续时间短,t1/2大约19h,2~3天可完全消除,肾功能不良者易蓄积中毒。
【药理作用】
1.加强心肌收缩力
正性肌力作用:心肌收缩最高张力、最大缩短速率提高,心脏收缩有力而敏捷。表现:
●左心室压力最大上升速率增大,达到一定程度最高张力,所需时间减少;
●在心脏前后负荷不变的情况下,心脏每搏做功,明显增加。
特点:
(1)衰竭心脏明显,具有选择性。
(2)作用是直接的,与交感神经递质及其受体无关。
强心苷对耗氧量的影响:
原因:
正常人:强心苷加强心收缩力,对心室壁张力无明显影响,心律仅稍减弱,故总耗氧量增加。
心衰病人:心室壁张力提高,代偿性的心律加快→心肌耗氧量增加。
应用强心苷后:
心肌收缩力增强→增加心肌耗氧量。但是,
→心肌耗氧量降低。
对衰竭心脏,正性肌力作用、减少耗氧,提高心脏的工作效率。
2.减慢心律(负性频率作用)
慢性心功能不全时:
心搏出量不足→通过颈动脉窦、主动脉弓压力感受器的反射性调节→代偿性心律加快。
心律加快超过一定限度,结果:心脏舒张期过短。
回心血量减少,心排出量反而降低。
冠状动脉受压迫的时间较长,冠状动脉流量减少,不利于心肌的血液{MOD}。
强心苷→心律减慢。原因:心收缩力增强,心排出量增加,反射性增强迷走神经活性、抑制交感神经活性。负性频率作用对心力衰竭病人十分有利。
3.对心肌电生理特性的影响
(1)传导性:减慢。
小剂量→增强迷走神经→Ca2+内流减少→房室结除极减慢,房室传导速度减慢;
较大剂量→抑制Na+,K+-ATP酶→心肌细胞内失K+→最大舒张电位减小→减慢房室传导。
(2)自律性:室上降低、心室增高。
治疗量:对窦房结、心房传导组织的自律性几无直接作用,间接地通过加强迷走神经活性,使自律性降低;
中毒量:直接抑制浦肯野纤维细胞膜Na+,K+-ATP酶,细胞内失K+,自律性增高,易致室性早搏。
(3)有效不应期:房室结延长、房室肌缩短。
房室结:受迷走神经兴奋的影响,有效不应期延长。
心房肌:加速K+外流,复极化加速,有效不应期缩短;
心室肌及浦肯野纤维:抑制Na+,K+-ATP酶,最大舒张电位减小,有效不应期缩短;
【作用机制】
细胞膜上Na+-Ca+交换系统,通过离子的浓度梯度、跨膜电位驱使,胞内Ca2+与胞外Na+进行交换,将胞内Ca2+排出细胞。
正性肌力作用的机制:强心苷→抑制Na+,K+-ATP酶活性→细胞内Na+增加→细胞外Na+与细胞内Ca2+交换减少→细胞内Ca2+增加。
【临床应用】
1.慢性心功能不全
强心苷疗效取决于:心肌的功能状况、心衰的病因。
(1)对伴有心房扑动、颤动的心功能不全疗效最好。
(2)对心脏瓣膜病、先天性心脏病、心脏负担过重(如高血压)引起的心功能不全疗效良好。
(3)对甲状腺功能亢进、严重贫血、维生素B1缺乏引起的心衰疗效较差。因能量的产生或贮存发生障碍。
(4)对肺源性心脏病、活动性心肌炎,以及严重心肌损害引起的心功能不全,疗效也较差。因心肌伴有严重缺氧,能量产生有障碍。
(5)对机械性阻塞,如缩窄性心包炎、重度二尖瓣狭窄等引起的心衰,强心苷疗效很差或无效。因心室舒张受到限制,应进行手术治疗。
(6)对急性心力衰竭,或伴有肺水肿的病人,宜选用作用迅速的毒毛花苷K、毛花苷C静脉注射。待病情稳定后,改用口服***维持。
2.某些心律失常
强心苷有抑制房室传导、减慢心律的作用,可用于治疗心房颤动、心房扑动和阵发性室上性心动过速。
(1)心房纤颤:
即心房肌发生细弱而不规则纤维颤动,频率每分钟达400~600次,心房过多的冲动经传导系统到达心室,引起心室频率过快,降低心室排血功能。
强心苷→减慢房室传导,阻止过多的冲动由心房传到心室→减慢心室频率→改善心室泵血功能。
对多数病人,不能消除房颤。
(2)心房扑动:
快速而规则的心房异位节律,每分钟250~300次,频率较心房颤动少。但心房过快的冲动易传到心室,引起心室率过快。
强心苷:
●缩短心房有效不应期,使扑动转变为颤动,颤动时的兴奋冲动较扑动弱。
●抑制房室传导,使心室频率减慢。
无心衰存在的心房扑动,也是最有效的药物。
(3)阵发性室上性心动过速:
静注强心苷→增强迷走神经兴奋性、降低心房自律细胞的自律性→终止室上性心动过速。
强心苷有诱发心室颤动的危险,室性心动过速禁用强心苷。
【不良反应及防止】
***等强心苷类的安全范围小,一般治疗剂量接近中毒剂量的60%,且病人个体差异大,毒性反应与心衰原有症状又不易区别,因此应用不当,易出现中毒反应。
应监测血药浓度,做到剂量个体化。***血浓度超过3ng/ml,洋地黄毒苷超过45ng/ml,可确认为中毒。
强心苷中毒反应主要表现为:胃肠道、中枢神经系统、心脏三方面的毒性,其中心脏毒性是最严重的反应。
1.毒性反应
(1)胃肠道反应:可出现厌食、恶心和呕吐,是中毒的早期症状,少数出现腹泻。恶心、呕吐是由于强心苷兴奋延髓催吐化学感受区的结果。
应注意与心衰造成的心脏淤血表现的症状相区别。
(2)中枢神经系统反应:有头痛、眩晕、乏力、视觉模糊、神经痛、谵妄等症状。色视(多为黄视和绿视,可能与强心苷在视网膜分布较多有关)为严重中毒的信号。
(3)心脏毒性:是强心苷最主要、最危险的毒性反应。
过量的强心苷能提高心肌、特别是心室肌、异位节律点的自律性,过度抑制房室传导,出现各种类型的心律失常。
●快速型心律失常:早搏,特别是室性早搏最常见,二联律是强心苷中毒的特征反应,三联律也可出现,严重时可发展为室性心动过速,甚至发展为心室颤动。
●不同程度的房室传导阻滞,严重者可出现完全阻滞。
●窦性心动过缓:降低窦房结自律性,引起窦性心动过缓,但窦性停搏少见。有时心律减慢至60次/分以下,应作为停药指征之一。
原因:主要与Na+,K+-ATP酶抑制,心肌细胞内失K+。
●静息电位变小,接近阈电位;同时4相舒张期去极化速度增加,提高异位节律点的自律性。
●膜电位降低,使0相去极化速度减慢,出现传导阻滞,在房室结最为明显。
2.中毒的防止
(1)预防:
根据病人的机体状况、近期是否用过长效强心苷等,选择适当制剂、用量及给药方法,减少中毒机会。
用药过程中应密切注意病人的反应,一旦出现中毒症状应立即停药。
(2)治疗:
钾盐:强心苷引起的快速型心律失常。钾盐对异位起搏点的自律性有显著抑制作用。但K+能直接减慢心律和传导速度,加重强心苷引起的传导阻滞,房室传导阻滞和心动过缓者不宜采用。
苯妥英钠、利多卡因等:对强心苷引起的快速型心律失常非常有效,既能降低异位节律点的自律性,又不抑制房室传导。苯妥英钠还可改善房室传导。
阿托品:强心苷引起的窦性心动过缓、传导阻滞。
考来烯胺:与洋地黄毒苷结合,阻断肝肠循环,减轻中毒。
***抗体Fab片段:静脉注射,迅速与***结合,解除***对Na+,K+ -ATP酶的抑制。
【用法】
1.每日维持量疗法
适应症:病情不急的心功能不全。
每日给维持量,经4~5个半衰期,达稳态血药浓度,发挥治疗作用,可减少中毒发生率。如:***,t1/240h,每日0.25mg(0.125~0.375mg),6~7日达到稳定而有效的治疗血药浓度。
肾功能减退者、老人宜减量。基本病因为缺血性心脏病、心肌病、肺源性心脏病等,对***的耐受性降低,剂量也应酌减。
2.全效量后再用维持量法
适应症:对病情急,两周内未用过强心苷的病例。
在短期内给予能充分发挥最大疗效的剂量,即全效量,在达全效量后,每日给一定量以维持药效。显效快,易引起强心苷中毒,临床已少用。例如:首次口服给予***0.25~0.5mg,以后每6~8h给予0.25mg,至总量l.25~2.5mg,达全效量,尔后每日给予0.125~0.5mg的维持量。
常用速效类,在24h内给完全效量,如去乙酰毛花苷C(1~1.2mg)、毒毛花苷K(0.25~0.5mg),待症状基本控制后给予***维持。 第二节血管紧张素转化酶抑制药及AT1受体阻断药
一、血管紧张素转化酶(ACE)抑制药
本类药物有:卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利、雷米普利、福辛普利等。它们治疗心力衰竭的基本作用相似。
【药理作用】
1.抑制ACE活性
(1)阻止血液循环、局部组织(心脏、血管等)中AngⅠ转化为Ang Ⅱ,对抗Ang Ⅱ收缩血管、醛固酮分泌增加等的作用。
(2)直接或间接通过代偿反应的减退,降低循环中儿茶酚胺水平、血管升压素含量。
(3)抑制缓激肽降解,提高其血浓度。缓激肽激活扩血管作用的PGI2、N0、血管内皮细胞超极化因子(EDHF)等的释放,发挥扩血管、降负荷作用,缓解心力衰竭症状。
2.抑制心肌及血管重构
心肌重构表现:
早期、中期:代偿适应阶段。肌细胞肥大,胞内收缩成分增多等,功能上正常。
晚期:进行性恶化过程。肌细胞继续肥大以至死亡,心肌及血管胶原含量增加,心肌间成纤维细胞、血管壁细胞增生,同时伴有左心室形态结构改变,心脏机械效能的减退,加剧心脏收缩、舒张功能障碍。
AngⅡ通过原癌基因(如c-myc、c-fos等)促进细胞生长、增殖,对心肌肥厚和血管重构发挥主导作用。
ACE抑制药减少AngⅡ的形成,能有效地防止和逆转心肌重构。
3.对血流动力学的影响
明显降低全身血管阻力、平均动脉压、肺楔压、右房压,增加心排出量,改善心脏的舒张功能,降低左室充盈压、左室舒张末压及容积。
降低肾血管阻力,增加肾血流量。
增强压力感受器的敏感性,减慢心律。
4.抑制交感神经活性作用
→加重心肌负荷及心肌损伤。
ACE抑制药:通过抗交感作用。
●降低血中儿茶酚胺的浓度,改善心肌功能;
●使下调的β受体恢复至正常;
●增加Gs蛋白量,提高腺苷酸环化酶活性、细胞内cAMP的浓度。
【临床应用】
与利尿药、***合用,是治疗心力衰竭的基础药物。
●能缓解心力衰竭的症状,提高生活质量;
●能降低心力衰竭的病死率和改善预后。
●能逆转左室肥厚,防止心室的重构等。
二、AT1受体阻断药
AT1受体阻断药如:氯沙坦(tosartan)、缬沙坦(valsartan)等。
机制:阻断血管紧张素Ⅱ与受体的结合。
特点:对ACE途径产生的Ang Ⅱ,非ACE途径如糜酶(chymase)产生的Ang Ⅱ,均有阻断作用。
抗心力衰竭的作用,与ACE抑制药相似。
不增加缓激肽水平,减轻咳嗽、血管神经性水肿等副作用。
第三节其他类药物
一、β肾上腺素受体阻断药
治疗慢性心功能不全的常规用药。
早期应用,改善心力衰竭的症状,提高射血分数,改善患者的生活质量,改善预后,降低死亡率,且不良反应少。
●卡维地洛(carvedilol),治疗效果较为显著
●美托洛尔(metoprolol)
●比索洛尔(bisoprolol)等。
【作用机制】
1.β受体的上调作用
心力衰竭进程中:
2.抑制RAS和血管升压素的作用
→扩张血管,减少水钠潴留,降低心脏的前后负荷,减少心肌耗氧量,改善心肌缺血。
→逆转和减慢心力衰竭患者的心肌肥厚、心肌重构及心脏纤维化。
3.改善心脏舒张功能
通过减慢心律,延长左室充盈时间,增加心肌血流灌注,降低心肌的耗氧量,对心脏产生有益的保护作用。
4.抗心律失常作用
减少心力衰竭时心律失常的发生,可改善预后,降低心力衰竭时猝死的发生率。
5.抗生长和抗氧自由基作用
卡维地洛,兼有α受体阻断、抗生长和抗氧自由基,长期应用可降低心力衰竭患者的死亡率,提高生存率。
【临床应用】
用于心功能比较稳定的Ⅱ~Ⅲ级的心力衰竭患者,基础病因为扩张型心肌病者尤为适宜。
某些常规治疗心力衰竭方法无效时亦可试用。
应从小剂量开始,在严密观察下,逐渐增加剂量,用药初期可能引起病情加重,但随着用药时间的延长,心功能改善明显,平均奏效时间为3个月。
严重心动过缓、左心功能减退、明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用。
二、利尿药
心力衰竭时,血管壁内Na+含量增加,可通过Na+-Ca2+交换,增加血管平滑肌细胞内Ca2+的水平,促进血管收缩,增加对升压物质的反应性。
噻嗪类利尿药作用机制:
●促进Na+、水的排泄,减少血管内Ca2+的含量,血管壁的张力下降,外周阻力降低;
●减少血容量,降低心脏前、后负荷,消除或缓解静脉淤血、肺水肿和外周水肿。
应用:
用于轻、中度心力衰竭患者,左、右心室充盈量高的患者,对心力衰竭伴有水肿、明显淤血者尤为适用。
●轻度心力衰竭,单独应用噻嗪类利尿药;
●中度心力衰竭,口服袢利尿药,或与噻嗪类和留钾利尿药合用;
●严重心力衰竭急性发作、慢性心力衰竭急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者,宜静脉注射**。
留钾利尿药:作用较弱,多与其他利尿药如袢利尿药等合用。能有效拮抗肾素-血管紧张素激活所致醛固酮水平的升高,增强利尿效果、防止失钾,还可抑制胶原增生和防止纤维化。
电解质紊乱、酸碱平衡失调。噻嗪类与强效利尿药可增加钾的排出,应注意补钾。
三、磷酸二酯酶抑制剂
临床应用的有:米力农(milfinone)、维司力农(vesnafinone)等,属于双吡啶类衍生物。
作用:能选择性抑制PDE-Ⅲ活性,提高细胞内cAMP含量,产生心收缩力加强、扩张血管作用。
维司力农:激活细胞膜Na+通道,促进Na+内流;抑制K+通道,延长动作电位时程;增加cAMP的含量,促进Ca2+的内流;增加心肌收缩成分对Ca2+敏感性。
应用:
米力农用于严重心力衰竭者,作短期静脉给药的首选正性肌力药,可明显改善心脏的收缩功能和舒张功能,缓解症状,提高运动耐力。
米力农后提高心力衰竭病死率,故米力农仅供短期静脉给药治疗急性心衰。
四、β受体激动药
β受体激动药通过激动β受体,提高腺苷酸环化酶活性,增加细胞内cAMP水平,Ca2+内流,从而增强心肌收缩力。
多巴酚丁胺(dobutamine)、扎莫特罗(xamoterol)、多巴胺等均能激动β受体,增强心肌收缩力,增加心排出量,改善心、肾功能,短期内应用可改善症状。
不降低心力衰竭患者的死亡率,心律加快,心肌耗氧量增加,易诱发心律失常。不宜用作心力衰竭的常规治疗。
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