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第一节 抗癫痫药
癫痫（epilepsy）是一类由于多种病因引起脑局部病灶神经元突发性的异常高频率放电，并向周围扩散引起的大脑功能短暂失调综合征，表现为突然发作、短暂运动、感觉功能或精神异常俗称羊痫风或羊癫风。癫痫的发病率很高，患者不仅身心受到伤害，而且严重影响学习、工作甚至日常生活。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，脑电图特征不同，临床表现为不同的运动、感觉、意识和自主神经功能紊乱的症状。
癫痫的分类很复杂，临床常见以下几种类型：
一、局限性发作
大脑局部异常放电且只扩散至局部者,只表现大脑局部功能紊乱的症状。
1.单纯局限性发作 又称局灶性癫痫。主要特征是不影响意识。根据发作时被激活的皮质部位不同，而表现出多种临床症状。每次发作持续20～60s。（运动性发作，感觉性发作，植物神经性发作，精神性发作）。
2.复合性局限性发作 又称颞叶癫痫，或精神运动性发作。主要特征是发作时有意识障碍，常伴有无意识的活动，如唇抽搐、摇头等，每次发作持续0.5～2min。
3.局限性发作继发全身强直-阵挛性发作，上述两种局限性发作可发展为伴有意识丧失的强直一阵挛性发作，即全身肌肉处于强直收缩状态，而后进入收缩一松弛（阵挛性）状态，可持续l～2min。
二、全身性发作
异常放电涉及全脑，导致意识丧失。
1.失神性发作 又称小发作。短暂的意识突然丧失，常有对称的阵挛性活动。每次发作约持续30s。
2.非典型失神发作 与典型的失神性发作相比，意识障碍的发生和终止过程较慢，脑电图呈多样化，肌张力改变较明显。
3.肌阵挛性发作 单侧肢体部分肌群或全身部分肌群发生短暂的（约1s）休克样抽动，脑电图伴有短暂暴发的多棘波。
4.强直一阵挛性发作 又称大发作。突然意识丧失，全身骨骼肌呈持续性强直性痉挛，而后转为阵挛性抽搐，继之较长时间的中枢抑制，而后恢复。自发作开始至意识恢复，约5～10min。若大发作连续发生，患者持续昏迷，则称为癫痫持续状态，为危重急症。
抗癫痫药的作用机制有多种，但可归纳为两种方式，即抑制病灶神经元过度放电，或作用于病灶周围正常神经组织，抑制异常放电的扩散。抗癫痫药的生物化学机制：
1.稳定细胞膜作用 增加正常脑细胞Na+，K+-ATP酶的活性，促进K+内流，抑制Na+、Ca2+进入神经细胞内，从而降低了细胞膜的兴奋性，使动作电位不易产生，抑制癫痫病灶神经元异常放电的扩散；封闭Na+通道，延长动作电位的兴奋期，使神经元降低再复燃率。
2.促进GABAA受体-Cl-通道机能 延长Cl-通道开放时间或增加Cl-通道开放频率，使C1-进入细胞内，增加细胞内负电位。抑制GABA转移酶，从而抑制GABA的分解；抑制突触对GABA的再摄取，增加突触间GABA的含量，增强GABA能神经元的机能。
3.其他 阻断谷氨酸受体，抑制兴奋性神经元的功能。
癫痫是一种以反复发作为特征的慢性疾病，以药物治疗为主要治疗手段。但目前药物只能控制癫痫的发作，但不能有效地预防和根治，病人需长期甚至终生用药。常用的抗癫痫药有苯妥英钠、卡马西平、**类、乙琥胺、苯二氮file:///F:/%E4%B8%8B%E8%BD%BD/med66/yaoshi/2009/qianghua/xiyaoshi/ylx/media_k/0701_mb/kcjy/images2001/200102.gif类等。随着对癫痫发作的神经生物化学机制认识的加深，近年已发现一些新型抗癫痫药。包括：
（1）增强中枢抑制性神经元功能药：①GABA受体激动剂：氟柳双胺（progabide）。②GABA转氨酶抑制剂：氨己烯酸（r-vinyl-GABA，vigabatrin）。③GABA摄取抑制剂：噻加宾（tiagabine）。
（2）降低神经元兴奋性，阻断兴奋性突触：NMDA受体阻滞剂：D-cppene、非尔氨酯（felbamate）。
（3）离子通道调节剂：氟桂利嗪（flunarizine）。
（4）其他：奥卡西平（oxcarbazepine）、非氨酯（felbamat）、拉莫三嗪（1amotrigine）、加巴喷丁（gabapentin）、托匹马特（topiramate）、伊来西胺（ilepcimide）。
苯妥英钠
苯妥英钠（phenytoinsodium，大仑丁）为二苯乙内酰脲的钠盐。是临床最常用的抗癫痫药。
【体内过程】苯妥英钠呈强碱性，**性大，故不宜肌肉注射。口服吸收慢而不规则，连续服药每日0.3～0.6g，须经6～10天才达到有效血浆浓度（10～20μg／ml）。在血中约有85%～90%与血浆蛋白结合。主要经肝药酶代谢成无活性的对羟基苯基衍生物，再和葡萄糖醛酸结合经肾排出。以原形经尿排出者不足5%。消除速率与血浆浓度密切相关。10μg／ml以下时，按一级动力学消除，血浆t1／2为6～24h。高于此浓度时，按零级动力学消除，血浆t1／2可显著延长，易引起蓄积中毒。苯妥英钠的药物浓度个体差异较大，应注意剂量个体化，这与治疗效果密切相关，苯妥英钠血药浓度为lOμg／ml可控制癫痫发作，20μg／ml则出现轻度毒性反应。
【药理作用】其抗癫痫作用机制较为复杂。一般认为，苯妥英钠对大发作的控制主要是由于提高病灶周围正常细胞的兴奋阈值，从而抑制异常高频放电向周围正常脑组织的扩散。
膜稳定作用是苯妥英钠上述药理作用的基础。电生理和放射性配基-受体结合实验证实，苯妥英钠对于Na+通道具有选择性阻断作用，可减少Na+内流并呈现出明显的使用依赖性（usedependence）阻滞，即对高频率异常放电的神经元的Na+通道阻滞作用明显，可抑制其高频反复放电，而对正常神经元的低频放电无明显影响。治疗浓度的苯妥英钠能选择性地阻断小鼠大脑皮质神经元和脊髓神经元的持久高频反复放电（sustained high frequence repetitive firing，SRF），SRF的形成是由于神经处于高度兴奋状态，Na+依赖性动作电位不断形成的结果，其性质与电休克惊厥相似。苯妥英钠主要与失活状态的Na+通道结合，阻止Na+内流，这是苯妥英钠抗惊厥作用的主要机制。
治疗浓度的苯妥英钠还能选择性阻断L和N型Ca2+通道，抑制Ca2内流，也呈现使用依赖性阻滞。较高浓度的苯妥英钠还能抑制K+外流，使动作电位时程延长。
此外苯妥英钠还能通过抑制神经末梢对GABA的摄取，使GABA受体上调，而间接增强GABA的作用，使Cl-内流增加，神经细胞膜超极化。苯妥英钠通过上述作用和机制抑制异常高频放电的扩散，使癫痫发作停止。治疗浓度的苯妥英钠无明显镇静作用是其特点之一。
【临床应用】
（1）抗癫痫：苯妥英钠是治疗癫痫大发作的首选药，对局限性发作和精神运动性发作亦有效。但对小发作无效，有时甚至使病情恶化。亦可用静脉注射控制癫痫持续状态。由于起效慢，故常先用苯**等作用较快的药物控制发作，在改用本药前，应逐步撤除前用的药物，不宜长期合用。
（2）治疗中枢性痛症及外周性神经痛：治疗三叉神经痛、舌咽神经痛和坐骨神经痛等中枢性痛症及外周性神经痛，这与其细胞膜稳定作用有关。
（3）抗心律失常：见第二十五章。
【不良反应】
（1）局部**：苯妥英钠碱性较强，对胃肠道有**性，口服易引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等症状，宜饭后服用。静脉注射可发生静脉炎。长期应用还能使齿龈增生，多见于儿童及青少年，发生率约20%，这与部分药物从唾液排出**胶原组织增生有关。轻者不影响继续用药，注意口腔卫生，防止齿龈炎，经常**齿龈可以减轻。一般停药3～6个月以上可自行消退。
（2）神经系统反应：可见眩晕、精神紧张、头痛等症。药量过大引起急性中毒，可致共济失调、眼球震颤、复视等。严重者可出现精神错乱、昏睡甚至昏迷。
（3）造血系统：长期应用可导致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞性贫血，可能与本药抑制叶酸吸收和代谢有关，用甲酰四氢叶酸治疗有效。
（4）过敏反应：偶可引起皮疹，粒细胞缺乏，血小板减少，再生障碍性贫血和肝脏损害。应定期作血常规和肝功能检查。
（5）其他：偶见男性**增大、女性多毛症、淋巴结肿大等。妊娠早期用药偶致畸胎，故孕妇慎用。久服骤停可使癫痫发作加剧，甚至诱发癫痫持续状态。静注过快可致心律失常、心脏抑制和血压下降，宜在心电图监护下进行。本药能诱导肝药酶，可加速维生素D的代谢，长期应用可致低血钙症，儿童患者可发生佝偻病样改变，少数成年患者可出现骨软化症，必要时应用维生素D预防。
苯**
【药理作用】苯**（phenobarbital，鲁米那，luminal）是**类中最有效的抗癫痫药物，在小于催眠剂量时，就有很强的抗惊厥作用。电生理研究证明，苯**既能降低病灶内细胞的兴奋性，从而抑制病灶的异常放电，又能提高病灶周围正常组织的兴奋阈值，抑制异常放电的扩散。
其抗癫痫作用机制目前尚不完全清楚，可能与以下作用有关：①作用于突触后膜上的GABA受体，使Cl-通道开放时间延长，导致神经细胞膜超极化，降低其兴奋性；②作用于突触前膜，降低突触前膜对Ca2+的通透性，减少Ca2+依赖性的神经递质（NA、Ach和谷氨酸等）的释放。
【临床应用】苯**用于防止癫痫大发作及治疗癫痫持续状态，具有起效快、疗效好、毒性低和价格低廉等优点，对单纯性局限发作及精神运动性发作亦有效，但因对中枢有较明显的抑制作用，故不作为首选药。
【不良反应】苯**常见的不良反应为嗜睡、精神萎靡，长期使用可出现抑郁、淡漠、反应迟钝等。本品影响儿童智力发育，引起记忆力下降，注意力、学习能力也下降。偶可发生巨幼红细胞性贫血、血小板减少。长期应用可成瘾。此外，本药为肝药酶诱导剂，与其他药物联合应用时应注意调整剂量。
卡马西平
卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）为安全、有效、广谱、无认知功能不良反应的抗癫痫药，临床应用广泛。
【体内过程】口服易吸收，约2～6h血浆浓度达高峰。有效血浆药物浓度为10～20μg／ml。血浆蛋白结合率约80%。经肝代谢为有活性的环氧化物，经肾排泄。用药初期血浆半衰期平均为35h，连续用药3～4周后，由于其诱导肝药酶，加速自身代谢，故半衰期可缩短50%。
【药理作用】卡马西平是广谱抗惊厥药，与苯妥英钠不同，卡马西平还能提高电休克的阈值，轻度抑制戊四唑所引起的惊厥，对于各种类型癫痫均有不同程度的疗效。但是卡马西平的作用机制目前尚不十分清楚，可能是阻滞Na+通道，降低神经细胞膜对Na+的通透性，降低神经元的兴奋性和延长不应期；也可能与增强GABA能神经元的突触传递功能有关；与苯妥英钠不同，卡马西平能增大蓝斑核去甲肾上腺素能神经的电活动，被认为与其抗惊厥作用有关。此外，卡马西平具有抗抑郁作用，对躁狂抑郁症有效，还有抗利尿作用。
【临床应用】
（1）癫痫：卡马西平对精神运动性发作（复杂部分发作）效果最好，常作为首选药被广泛使用。对大发作和混合型癫痫也有效。能减轻精神异常，适用于伴有精神症状的癫痫，因本药对儿童的认知功能和行为影响较小，尤其适用于儿童患者。对小发作的效果差。
（2）中枢性痛症：可用于治疗三叉神经和舌咽神经等中枢性痛症，其疗效优于苯妥英钠。
（3）躁狂抑郁症：用于锂盐无效的躁狂症患者，其副作用比锂盐小而疗效好。
（4）神经源性尿崩症：可能通过促进抗利尿激素的分泌发挥作用。
（5）心律失常：能对抗***中毒所导致的心律失常，使其完全或基本恢复正常心律。
【不良反应】与其他抗癫痫药物相比，不良反应较少。最常见的与剂量相关的不良反应是复视和共济失调。复视
的发生较早，在发作中一般不超过lh，可通过调整分次服药的剂量得到改善。高剂量可引起房室传导阻滞等心血管反应及嗜睡，应该控制剂量。其他常见不良反应有眩晕、恶心、呕吐等。偶尔可见低钠血症和水中毒，且呈剂量依赖性。罕见再生障碍性贫血和粒细胞减少，属特异质反应。卡马西平是肝药酶诱导剂，可增加其他药物的代谢速率，如苯妥英钠、乙琥胺、丙戊酸钠和**等。心、肝、肾功能不全及孕妇、青光眼和心血管严重疾病患者慎用。
乙琥胺
乙琥胺（ethosuximide）口服易吸收，有效血药浓度为40～100μg／ml。其对小发作（失神性发作）有效，其疗效虽不及**，但是副作用及耐受性的产生较后者少，故为防止小发作的首选药。对其他类型癫痫无效。T型Ca2+电流被认为是丘脑神经元的起搏电流，也是失神性发作的启动电流。治疗剂量的乙琥胺对丘脑神经元T型Ca2+通道具有选择性阻断作用，可能是其治疗失神性发作的主要机制。此外，乙琥胺还能抑制Na+，K+-ATP酶，抑制大脑代谢率和GABA转氨酶。
常见不良反应有恶心、呕吐、胃部不适，初始用低剂量，逐渐增加至治疗量可减轻或避免此
不良反应。其次是眩晕、嗜睡、视力模糊等中枢神经系统不良反应。有精神病史者可引起精神行为异常。偶见嗜酸性粒细胞增多症和粒细胞减少症、再生障碍性贫血等，应定期检查血象和肝功能。此外，乙琥胺可能使部分失神性发作的病人转为大发作，一旦发生，应与抗大发作药物合用治疗。
丙戊酸钠
【药理作用】丙戊酸钠（sodium valproate）是一种广谱抗癫痫药。丙戊酸钠的抗癫痫作用与GABA有关，它是脑内GABA转氨酶抑制剂，能减慢GABA的分解代谢；同时提高谷氨酸脱羧酶活性，使GABA生成增多，进而使脑内抑制性突触的GABA含量增高，并能提高突触后膜对于GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制。它不抑制癫痫病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散。此外丙戊酸钠也能抑制Na+和L型Ca2+通道。
【临床应用】丙戊酸钠对各种类型的癫痫发作均有一定疗效。特别是对小发作效果好，疗效优于乙琥胺，但是因为有肝毒性，临床仍常选用乙琥胺。在小发作合并大发作时作为首选药使用。对大发作的疗效不如苯妥英钠和苯**，但是当这两药无效时，丙戊酸钠仍有效。对精神运动性发作的疗效与卡马西平相似。对其他药物不能控制的顽固性癫痫丙戊酸钠也可能有效。
【不良反应】丙戊酸钠的不良反应较轻，约15%的患者有恶心、呕吐、食欲减退等胃肠反应，饭后服用或逐渐加量可以减轻。偶见嗜睡、共济失调、精神不集中、不安和震颤等中枢神经系统方面的反应；严重毒性为肝功能损害，约有25%～40%的患者服药数日后出现肝功能异常，尤其是在开始用药的前几个月常见，故在用药期间应定期检查肝功能，孕妇慎用。
扑米酮
扑米酮（primidone），化学结构与苯**类似，口服后吸收迅速、完全，3h血药浓度达到高峰，血浆t1／2为7～14h。在体内转化为苯**和苯乙基丙二酰胺，仍有抗癫痫作用，且消除较慢，长期服用在体内蓄积。
扑米酮对大发作及局限性发作疗效好，可作为精神运动性发作的辅助药。与苯妥英钠和卡马西平合用有协同作用。扑米酮与苯**相比并无特殊优点，且价格较贵，故只能用于其他药物不能控制的病人。不宜与苯**合用。扑米酮可引起镇静、嗜睡、眩晕、共济失调、复视、眼震颤，偶见粒细胞减少、巨幼红细胞性贫血、血小板减少，因此，用药期间应定期检查血象。严重肝、肾功能不全者禁用。
美芬妥英
美芬妥英（mephenytoin）口服易吸收，t1／2约为l44h。主要用于癫痫大发作，对精神运动性发作及小发作无效。由于不良反应较严重，仅用于其他药物不能控制的病人。其优点为有效剂量与中毒剂量相距较大。长期应用约有l0%病人出现多形性红斑。其次为高热、出血、黄疽、淋巴结肿大、中毒性肝炎和精神症状。也可引起再生障碍性贫血、粒细胞和血小板减少。但少见。用药期间应定期检查造血和肝功能。
氟桂利嗪
氟桂利嗪（nunarizine，氟桂嗪）为双氟化**衍化物，是一强效钙通道阻滞剂，选择性阻断T和L型Ca2+通道。多年来在欧美各国用于治疗偏头痛和眩晕症，近年发现它具有较强的抗惊厥作用。这种作用不同于典型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如尼莫的平等），其抗惊谱广，对各型癫痫均有效，尤其对局限性发作、大发作效果好。其抗惊厥作用机制除与其阻断Ca2+通道有关外，主要机制近似苯妥英钠，也能选择性阻断电压依赖性Na+通道。
本品口服易吸收，2～4h血中浓度可达高峰，99%与血浆蛋白结合，而后重新分布到各组织中去，其t1／2为l9～22日，其代谢过程目前所知甚少，只有少量经尿和粪便以原形排出。
本品是一种安全有效的抗癫痫药，毒性小，严重不良反应少见，常见不良反应为困倦，其次为镇静和体重增加。
奥卡西平
奥卡西平（oxcarbazepine）口服易吸收，在体内大部分被代谢成有抗惊厥活性的羟基衍生物，该代谢产物的tl／2约为9h。本品可单独应用或与其他抗癫痫药联合用于治疗局限性或全身性癫痫发作。其作用机制可能在于阻断电压依赖性Na+通道，因而可阻止病灶放电的散布。
用药开始时可出现头痛、头晕、乏力等轻度不良反应，继续用药后这些症状可消失。偶见胃肠功能障碍、皮肤潮红等。
苯二氮file:///F:/%E4%B8%8B%E8%BD%BD/med66/yaoshi/2009/qianghua/xiyaoshi/ylx/media_k/0701_mb/kcjy/images2001/200102.gif类
苯二氮file:///F:/%E4%B8%8B%E8%BD%BD/med66/yaoshi/2009/qianghua/xiyaoshi/ylx/media_k/0701_mb/kcjy/images2001/200102.gif类（benzodiazepine，BDZ）具有抗惊厥及抗癫痫作用，临床常用于癫痫治疗的药物有**、硝西泮和**。**是治疗癫痫持续状态的首选药，静脉注射显效快，且较其他药物安全。硝西泮主要用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性发作及婴儿痉挛等。**是苯二氮file:///F:/%E4%B8%8B%E8%BD%BD/med66/yaoshi/2009/qianghua/xiyaoshi/ylx/media_k/0701_mb/kcjy/images2001/200102.gif类中抗癫痫谱比较广的抗癫痫药物，抗惊厥作用强，而镇静催眠作用弱，对癫痫小发作疗效较**强，可减少发作或完全终止发作。静脉注射也可以治疗癫痫持续状态。对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有良效。其抗惊厥作用机制可能与其特异性地与苯二氮file:///F:/%E4%B8%8B%E8%BD%BD/med66/yaoshi/2009/qianghua/xiyaoshi/ylx/media_k/0701_mb/kcjy/images2001/200102.gif受体结合，增强脑内GABA抑制功能有关。此外，还能提高Ca2+依赖性K+电导，这也有助于减弱神经元的兴奋性。
伊来西胺
伊来西胺（ilepcimide），又名抗痫灵（antiepilepsirine），是我国合成的桂皮酰胺类广谱抗癫痫药。其药理作用不同于苯**，大剂量时不引起麻醉。抗惊厥作用机制与其增加脑内5-HT的含量及加速5-HT释放有关。临床对各型癫痫均有不同程度的疗效，尤对大发作效果好。不良反应少见，有厌食、恶心、头晕和嗜睡等，长期应用未见对肝、肾和造血系统毒性作用。
第二节 抗惊厥药
惊厥是由于中枢神经系统过度兴奋而引起的全身骨骼肌强烈不随意收缩，呈强直性或阵挛性抽搐。常见于高热、破伤风、子痫、癫痫大发作和某些药物中毒等。除应用**类、苯二氮file:///F:/%E4%B8%8B%E8%BD%BD/med66/yaoshi/2009/qianghua/xiyaoshi/ylx/media_k/0701_mb/kcjy/images2001/200102.gif类或水合氯醛治疗外，也可注射硫酸镁抗惊厥。
硫酸镁
【药理作用】硫酸镁（magnesium sulfate）由于给药途径不同，可产生完全不同的药理作用。口服硫酸镁很少吸收，有泻下及利胆作用；外用热敷硫酸镁还有消炎消肿作用。注射给药可引起中枢抑制和骨骼肌松弛。
在体内，Mg2+主要存在于细胞内，细胞外液占5%，血液中Mg2+为2～3.5mg／100ml，低于此浓度时，神经及肌组织的兴奋性升高。Mg2+又是体内多种生物酶的功能活性不可缺少的一种离子，对神经冲动的传递和神经肌肉应激性的维持发挥重要作用。
运动神经末梢Ach的释放过程需要Ca2+参与，而Mg2+和Ca2+化学性质相似，有相互竞争作用，Mg2+干扰了Ach的释放，运动神经末梢Ach释放减少，因此Mg2+能阻滞神经肌肉接头的传递，产生箭毒样的肌肉松弛作用。当Mg2+过量中毒时可用Ca2+来解救，亦出于相同原理。
【临床应用】硫酸镁可引起血管扩张，导致血压下降，由于硫酸镁的中枢抑制作用及骨骼肌松弛作用、降压作用，临床主要用于缓解子痫、
破伤风等惊厥，也常用于高血压危象的救治。临床常以肌肉注射或静脉注射给药。
【不良反应】血镁过高可引起呼吸抑制、血压骤降、心跳骤停而致死。肌腱反射消失是呼吸抑制的先兆，因此，在连续用药期间应经常检查腱反射。中毒时应立即进行人工呼吸，并缓慢静脉注射氯化钙或葡萄糖酸钙紧急抢救。
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发表于 2014-4-28 18:56
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