护肝药的分类与应用

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护肝药是指具有肝脏保护功能、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能、提高机体免疫力等功效的药物。

分类：

一、解毒类(还原性谷胱甘肽、硫普罗宁)

1、还原性谷胱甘肽：谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合而成的三肽。

                  t1/2约24小时，在肝、肾、肌肉分布最多。

l       用法用量：

ü       病毒性肝炎及活动性肝硬化：1.2g qd iv 30天；

ü       重症肝炎：1.2g-2.4g qd iv 30天；

ü       脂肪肝：1.8g qd iv 30天：

ü       酒精性肝炎： 1.8g qd iv 14-30天；

ü       药物性肝炎：1.2-1.8g qd iv 14-30天；

l       不得与VB12、VK3、抗组胺药、磺胺药及四环素混合使用,与泮托拉唑钠接触产生乳白色沉淀。

l       溶解后室温下可保存2小时,0-5℃保存8小时。

l       不良反应:偶见脸色苍白，血压下降，脉搏异常等类过敏症状，应停药。偶见皮疹等过敏症状，应停药。偶有食欲不振、恶心、呕吐．胃痛等消化道症状，停药后消失。注射局部轻度疼痛。

l       禁忌:对本品有过敏反应者禁用。

l       孕妇及哺乳期妇女用药:缺少相关资料，尚不明确。

l       儿童用药:新生儿、早产儿、婴儿和儿童应谨慎用药，尤其是肌内注射。

l       老年用药:老年患者应适当减少用药剂量。并在用药过程中严密监视

还原性谷胱甘肽研究进展：改善肾功能、保护肾脏：

    1）、肾脏中含有的还原性谷胱甘肽在肾脏的生理功能中发挥着重要作用，例如抗氧化、解毒、稳定细胞膜等，因此一旦肾功能受损往往导致该物质水平下降，而还原性谷胱甘肽水平的降低又可造成肾功能恶化，形成恶性循环。

2）、其所含有的巯基可以充分与体内自由基结合而使自由基还原且促进超氧化物歧化酶合成而提高自由基清除率，同时还原性谷胱甘肽可以通过激活多种酶类等途径促进糖类、脂肪及蛋白质等多种物质代谢且对药物、生物毒性损伤所致肾功能损害起到解毒、稳定细胞膜、保持其完整性和促进药物及细胞代谢等多种功效。

3）、作为一种非肽类内皮素拮抗剂可以有效拮抗内皮素、调节血管舒缩、保护肾脏血管内皮，因此对改善肾功能、保护肾脏具有十分重要的临床价值。

2、硫普罗宁

1）、提供巯基解毒、清除自由基

2）、抑制甘油三酯的蓄积

3）、降低ATP酶活性，保护肝线粒体

4）、促肝细胞再生：增加肝总蛋白含量、DNA含量等

消除半衰期：大约为18.7h

适应症： 1）、改善各类急慢性肝炎的肝功能；2）、用于脂肪肝、酒精肝、药物性肝损伤及重金属的解毒；3）、用于降低放化疗的不良反应，并可预防放化疗所致的外周白细胞减少；4）、用于老年性早期白内障和玻璃体浑浊

用法用量：0.2g ivgtt qd，连续4周。

配制方法：临用前每0.1g溶于5%的碳酸氢钠溶液2ml溶解，再扩溶至 5%～l0%的GS注射液或生理盐水250～500ml中。

注意事项：不应与具有氧化作用的药物合用

禁忌：1）、对本品成份过敏的患者。2）、重症肝炎并伴有高度黄疸、顽固性腹水、消化道出血等并发症的肝病患者。3）、肾功能不全合并糖尿病者。4）、孕妇及哺乳妇女。5）、儿童。6）、急性重症铅、汞中毒患者。7）、既往使用本药时发生过粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、血小板减少或其他严重不良反应者。

不良反应：1）．过敏反应：可有皮疹、皮肤搔痒、过敏性休克等。2）．消化系统：可有食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻 等，罕见味觉异常。3）.其他：粒细胞缺乏症、蛋白尿、呼吸困难、肌无力等

硫普罗宁研究进展

•       化疗药联合硫普罗宁治疗可提高临床疗效，有效地减轻了化疗药物的肝毒性，可预防化疗中白细胞减少，提高晚期肿瘤患者的生存质量。

•       硫普罗宁在急性有机磷中毒中的保肝作用强于常规保肝药物（葡醛内酯、益肝灵等），可较好地改善肝功能、加强肝脏解毒功能，使急性有机磷中毒患者早日康复，值得临床进一步研究。

•       慢性苯中毒：临床研究显示应用硫普罗宁治疗后，患者在轻、中、重度中毒各阶段的白细胞数均比治疗前有明显提高，疗效优于对照组；神经衰弱症状中乏力症状改善较对照组明显。硫普罗宁使用方便、安全，无明显不良反应。硫普罗宁有望作为治疗慢性苯中毒的一种较理想的药物。

•       对老年早期白内障的治疗作：通过提供巯基有效抑制引起白内障的生化素所产生的应激反应以及晶体蛋白的凝聚

二、   促肝细胞再生类(促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱)

1、注射用促肝细胞生长素：新鲜乳猪肝脏中提取的小分子多肽类活性物质

1）能**正常肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生。 对四氯化碳诱导的肝细胞损伤有较好的保护作用，降低谷丙转氨酶，促病变细胞恢复。

2）调节免疫功能，对吞噬细胞、T细胞、NK细胞有免疫增强作用。

3）降低转氨酶、血清胆红素、缩短凝血酶原时间、抗肝脏纤维化等作用。

适应症：用于各种重型病毒性肝炎（急性、亚急性、慢性重症肝炎的早期或中期）的辅助治疗。

用法用量：

  肌肉注射:40mg/次，bid，以NS稀释后使用。

  静脉注射：80～100mg+10%GS 250ml ivgtt，qd

疗程（视病情而定 ）一般：4-6周，慢性重型肝炎：8-12周。

不良反应：个别病例可出现低热和皮疹，可自行缓解

禁忌：对本品过敏者禁用

注意事项：

1).本品使用应以针对重型肝炎的综合基础治疗为基础。

2).谨防过敏反应，过敏体质者慎用。

3).现用现溶，溶后为淡黄色透明液体，如有沉淀，混浊禁用。

4).冻干制品为乳白色或微黄色，若变棕黄色忌用。

促肝细胞生长素研究进展：用于晚期血吸虫病重度腹水:

2、多烯磷脂酰胆碱注射液：提供高剂量与内源性磷脂结构一致的多烯磷脂酰胆碱，可进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，另外，这些磷脂分子尚可分泌入胆汁。

生理功能：

Ø       通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常；

Ø       调节肝脏的能量平衡；

Ø       促进肝组织再生；

Ø       将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式；

Ø       稳定胆汁。

适应症：各种类型的肝病，如脂肪肝、肝硬化、肝中毒、急慢性肝炎、肝昏迷，肝坏死，胆汁堵塞，预防胆结石复发，中毒，妊娠中毒，包括呕吐，银屑病，神经性皮炎，放射综合征，肝胆手术。

禁忌：由于注射液中含有苯甲醇，新生儿和早产儿禁用。

不良反应：含苯甲醇，静推时可能出现疼痛，静脉炎等血管**症状。

贮存：遮光、2-8℃。

注射液：5ml：232.5mg

用法用量：成人和青少年一般每日缓慢静注1-2瓶。

注射液严禁与电解质溶液（生理盐水，林格氏液）合用 ，只有葡萄糖注射液可用来稀释本药，缓慢静脉注射。

多烯磷脂酰胆碱研究进展：

1）、增加膜的流动性和稳定性：提供优于内源性磷脂的二亚酰磷脂酰胆碱

2）、降低炎症反应：降低被LPS 所诱导的TNF-α的生成, 从而阻断NF-κB 的活性,减少炎性因子的产生，控制炎症反应。

3）、减轻肝脏氧应激和脂质过氧化：减少过氧化氢的生成量, 明显抑制乙醇诱导的CYP2E1 含量及活性, 减少自由基; 可增强过氧化氢酶活性、超氧化物歧化酶( SOD) 活性和谷胱甘肽还原酶活性, 减弱乙醇诱导的氧应激

三、   促能量代谢类(维生素类：主要是，包括水溶性维生素：维生素C、复合维生素B，辅酶类：辅酶A、辅酶Q10，门冬氨酸钾镁，门冬氨酸鸟氨酸）

1、注射用水溶性维生素：本品为复方制剂，主要成分为多种维生素。每瓶中组分为：硝酸硫胺3.1mg；核黄素磷酸钠4.9mg；烟酰胺40mg；盐酸毗哆辛4.9mg；泛酸钠16.5mg；维生素C钠113mg；生物素60μg；叶酸0.4mg；维生素B12 5.0μg；甘氨酸300mg；对羟基苯甲酸甲酯0.5mg；乙二胺四乙酸二钠0.5mg。 辅科名称：甘氨酸、乙二胺四乙酸二钠，对羟基苯甲酸甲酯，注射用水。

1）  维生素C 具有还原性，能减轻肝细胞的脂肪变性，促进肝细胞再生和肝糖原合成，而复合维生素B 则参与糖、脂肪和蛋白质在机体的代谢;

用法用量：静脉滴注。成人和体重10kg以上儿童，每日一瓶；新生儿及体重不满10kg的儿童每日十分之一瓶。

2、门冬氨酸鸟氨酸

l       提供尿素和谷氨酰胺合成的底物。

Ø       鸟氨酸涉及尿素循环和氨的解毒的全过程。在此过程中，形成精氨酸，继而分裂出尿素形成鸟氨酸。

Ø       谷氨酰胺是氨的解毒产物，同时也是氨的储存及运输形式；

l       门冬氨酸参与肝细胞内核酸的合成，以利于修复被损坏的肝细胞。门冬氨酸对肝细胞内三羧酸循环代谢过程的间接促进作用，促进了肝细胞内的能量生成，使得被损伤的肝细胞的各项功能得以恢复。

Ø       适应症：因急、慢性肝病(如各型肝炎，肝硬化，脂肪肝，肝炎后综合症)引发的血氨升高及肝性脑病。

Ø       规格：2.5g

Ø       用法用量：

          急性肝炎：每日5～10g静脉滴注；

          慢性肝炎或肝硬化：每日10～20g静脉滴注。

Ø       不良反应:大剂量静注时（＞40g/L）会有轻、中度的消化道反应，可能出现恶心、呕吐或腹胀等，减少用量或减慢滴速(＜10g/L)时，以上反应会明显减轻。

Ø       禁忌症：对氨基酸类药物过敏及严重的肾功能衰竭（血清肌酐﹥3mg/dL）患者禁用。

四、利胆类（腺苷蛋氨酸、甲硫氨酸维B1、茴三硫）

1、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸：腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子，作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体参与重要生化反应，在肝内有助于防止胆汁淤积。

1）转甲基作用→调节细胞膜流动性→抗胆汁淤积。

2）转巯基作用→促进解毒→抗胆汁淤积。

S-腺苷甲硫氨酸研究进展：

1）、抗抑郁：提高脑内5′-羟色胺和5′-羟吲哚乙酸的水平, 对各种抑郁症, 尤其是产后抑郁症有效。见效快、无成瘾性、几无不良反应以及耐受性好等优点, 通常在1 周内症状就会明显改善。

2）、抗肝纤维化：抑制HSC 的增殖、促进其凋亡

3）、抗肝细胞癌

4）、抗炎、缓解疼痛和帮助组织再生的功能：有助于保持关节健康。它对骨关节炎的疗效与布洛芬和萘普生相当, 但副作用少、见效快。

5）、可以增加不育男性的**活力, 另外还有助于偏头痛的治疗。它还有助于减轻脑震荡后遗症。对于肌纤维痛和冠心病也有一定的疗效。

规格：0.5g

药动学：T=90min  几乎不与血浆蛋白结合

适应症：

   1）、适用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积

   2）、适用于妊娠期肝内胆汁淤积

用法用量：500-1000mg  im/iv 2w

不良反应：昼夜节律紊乱（安眠药），有血氨增高病人应注意血氨水平,抑郁症患者使用本品出现**意识/观念或行为者极为罕见。

配伍禁忌：注射剂不可与碱性液体（如碳酸氢钠液）或含钙离子液体（如林格氏液）混合，不可与高渗溶液（如10%GS、50%GS）配伍。

2、甲硫氨酸维B1：含甲硫氨酸200 mg 和维生素B1 20 mg。

1）甲硫氨酸是构成人体的必需氨基酸之一，参与蛋白质合成；甲硫氨酸在体内与腺苷三磷酸（ATP）结合生成S-腺苷甲硫氨酸。可以促进肝细胞膜磷脂甲基化，减少肝内胆汁淤积，转硫基作用加强。有利于肝细胞恢复正常生理功能，促进黄疸消退和肝功能恢复；通过提供甲基，促进胆碱合成、肝脂肪代谢，具有保肝及解毒作用。

2）维生素B1在体内与焦磷酸结合成辅羧酶，参与糖代谢中丙酮酸和α-酮戊二酸的氧化脱羧反应，是糖类代谢所必需。

药动学：慢性肝脏疾病患者静脉注射400mg本品后，药物的消除半衰期为121分钟，而肝功能正常者为95分钟。

适应症：改善肝脏功能，对多数的肝脏疾病，如急、慢性肝炎、肝硬化，尤其是对脂肪肝有较明显的疗效，能改善肝内胆汁淤积；可用于乙醇、**类、磺胺类药物中毒时的辅助治疗。

用法用量：临用前加灭菌注射用水溶解至20mg/ml（以甲硫氨酸计）

    静脉注射:100~200 mg/次（以甲硫氨酸计），qd(以5%GS或NS250～500ml稀释后静脉滴注)         

    肌肉注射：40～100mg/次（以甲硫氨酸计），qd/bid 。

配伍禁忌：不可与碱性液体（如碳酸氢钠液）或含钙离子液体（如林格氏液）混合。

禁忌：1.肝昏迷患者禁用2.对维生素B1过敏的患者禁用。

不良反应：静注时偶有恶心、头痛。

3、茴三硫：分泌性利胆药，它不增加肝脏负担，可降低肝脏门脉压力，消除肝炎病灶的肝充血等症状，促进肝细胞活化，有助于肝功能的改善和恢复。

适应症：胆囊炎、胆结石及消化不适,并用于急、慢性肝炎辅助治疗。

用法用量：25mg po Tid

五、抗炎类中草药（水飞蓟宾、复方甘草酸苷）

1、水飞蓟宾

Ø       抗氧化：清除氧自由基，增强生理性抗氧化物质活性，减轻有毒物质引起的过氧化物及肝细胞损害；

Ø       抗炎症反应：抑制由酶介导产生的炎症介质（LTB4、PGE2等）

Ø       对肝细胞膜的保护作用:抗脂质过氧化反应

Ø       促进肝细胞的修复和再生：与雌二醇受体结合并激活, 增强肝细胞核内RNA 聚合酶Ⅰ的活性, 促进酶及结构蛋白等的合成, 并间接促进细胞DNA 的合成。

Ø       双重抗肝纤维化作用:抗氧化和直接抑制各种细胞因子对HSC的激活实现抗纤维化作用。既可逆转肝纤维化，又可延缓肝硬化的进程

适应症：(1)各种类型的急性或慢性肝炎；(2)肝硬化早期治疗；(3)酒精性肝损伤；(4)脂肪肝。

规格：50mg

用法用量：每次100-200mg，每日三次。

不良反应:主要表现为轻微的胃肠道症状（恶心、呃逆）和胸闷等

本药毒性很小，不良反应少而轻微，为传统保肝药物，慢性肝炎患者在抗病毒无适应症或不愿抗病毒时可选用本药，以改善肝功能。

水飞蓟素研究进展：

1）降血脂作用：亚油酸、亚麻酸, 属多不饱和脂肪酸, 能促使肠道中胆固醇的氧化, 能降低血脂, 防止动脉粥样硬化, 可以显著降低外源性高脂血症的胆固醇和甘油三酯, 还有降低血浆胆固醇和治疗高血压的作用。

2）抗氧化延缓衰老作用：水飞蓟素能通过消除氧自由基、抑制脂质过氧化及5- 脂氧酶活性来降低被损伤脑组织中丙二醛(MDA) 及白三烯含量,升高超氧化歧化酶( SOD) 含量。

3）防止糖尿病作用：SM抑制肝匀浆中MDA 和AGE 生成作用, 即增强脂质过氧化物清除和防止AGE 形成能力, 故SM可用于预防糖尿病并发症。

4）保护心肌作用：可以减轻缺氧、缺糖的心肌细胞的损伤, 并可部分对抗异丙肾上腺素加重缺氧、缺糖心肌细胞的损伤作用。显著降低结扎后的心肌梗死范围并可预防再灌注心律失常的发生。

5）抗血小板聚集作用: 给大鼠静脉注射水飞蓟素80mg/kg 和水飞蓟宾60mg/kg, 于给药前后1 小时测定血小板粘附率, 两者使大鼠血小板的最大聚集率分别降低63%和68%, 并能明显降低血小板粘附率。

6）抗肿瘤作用：各种活性氧能氧化鸟嘌呤形成8- 羟基鸟嘌呤, 造成DNA 损伤, 进而引起肿瘤,应用抗氧化剂, 特别是自由基清除剂可以防止这一过程的发生。水飞蓟素作为一个有效的抗自由基物质也显示了预防和治疗恶性肿瘤的作用。

2、复方甘草酸苷胶囊：本品为复方制剂，每粒含：甘草酸苷25mg、甘氨酸25mg、DL-蛋氨酸25mg。

适应症:治疗慢性肝病，改善肝功能异常。可用于治疗湿疹、皮肤炎、斑秃。

用法用量:成人通常1次2-3粒，小儿1次1粒，1日3次，饭后口服。可依年龄、症状适当增减。

不良反应:假性醛固酮症（低血钾症、血压上升、水钠潴留等）：β-甘草酸在化学结构上与肾上腺皮质激素相似，对肝的类固醇激素代谢(Δ5-β-还原酶)具有强亲和力，抑制可的松和醛固酮在体内的灭活，减缓类固醇的代谢速度，发挥固醇样作用。

禁忌：1）．醛固酮症患者，肌病患者，低血钾症患者（可加重低血钾症和高血压症）。2）．有血氨升高倾向的末期肝硬化患者（该制剂中所含有的蛋氨酸的代谢物可以抑制尿素合成，而使对氨的处理能力低下）。

甘草类使用注意事项：1）肝功能好转后应逐渐减量；合并高血压的患者应慎用（可引起低血钾、可出现头痛、头晕、胸闷、心悸、及血压升高，其他：纳差、恶心、呕吐、腹胀、皮肤瘙痒、荨麻疹、口干、水钠潴留导致浮肿）；2）该药适用于慢性病毒性肝炎（中至重度）患者，可显著改善症状和肝功能。

复方甘草酸苷研究进展：

抗炎症作用：1）阻止攻膜复合物(MAC) 的形成, 进而抑制细胞溶解。2）GL及其相关化合物能有效减少炎症趋化因子的合成, 进而产生抗炎作用。3）甘草酸昔的多不饱和磷酸卵磷醋直接影响红细胞膜的磷酷, 对生物膜进行非特异性修复

抗病毒作用：有包膜病毒进入宿主细胞需要一种广泛融合孔机制,包括有融合活性的蛋白聚集、细胞膜及病毒包膜液化。研究显示, G L 能降低胞膜流动性而抑制HI V 的感染。G L 也能抑制细胞融合所诱导的H W 一1 和人T 细胞白血病病毒(HT Lv 一l) 的感染。

免疫调节作用：IL一12是一种源于单核/ 巨噬细胞细胞因子, 在辅助T 细胞(Thl) 介导的免疫应答中起着至关重要的作用。研究表明, G L 对腹膜巨噬细胞脂多糖(LPS) 介导的IL 一12醉0 和IL 一12 p70 蛋白合成显示出剂量依赖性激发效应。这一效应在腹膜内给予G L 12 小时出现。

抗肿瘤作用：1986 年有文献报道G L 及其衍生物具有抑制鼠类肿瘤生长的作用。

★★★保肝药物的选择

一、病毒性肝炎

1、急性病毒性肝炎多为自限性经过。

保肝药物一般给予维生素，可再选用一种保肝药物。

2、慢性病毒性肝炎病程迁延，病毒难于清除，肝脏损伤与自体免疫反应相关，抗病毒治疗为主，保肝治疗为铺。

选用抗炎保肝药物，适当辅以营养补充类药物和中草药。比如予复方甘草酸苷、维生素类、多烯磷脂酰胆碱等，可选一种中药方剂辅助治疗。

二、自身免疫性肝病

1、首选激素和免疫抑制剂，保肝药物选用类激素作用的抗炎类为佳，如甘草酸二胺和甘草酸胺等；

2、本类疾病多有胆汁淤积表现，须加用利胆类药物如腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。

3、中药有辅助治疗作用。

三、药物性肝炎

发病机理包括药物直接损伤肝细胞和过敏反应等，往往伴肝内胆汁淤积，重症须应用糖皮质激素。

——较轻者选抗炎类药物如甘草酸胺等和利胆类药物为主，同时可加用解毒类药物如谷胱甘肽、硫普罗宁等，减轻药物毒性，促进药物排出。

四、脂肪肝，酒精肝

肝细胞内脂肪堆积，或酒精摄入过多造成肝损伤，多因不良饮食生活方式导致。

——以低脂肪饮食、戒酒等为主

——肝功异常明显者，可应用熊去氧胆酸、复方二氯醋酸二异***等。中药也是比较有希望的药物。

五、先天性疾病

主要是肝豆状核变性，过多铜沉积于肝组织，应用青霉胺和硫普罗宁。

对于各种先天性黄疸病人，各种药物效果均不理想。

六、其他疾病伴发肝损害

    如全身重症感染或肝脓肿、肝淤血等，治疗原发病为主，保肝治疗以解毒类药物，维生素类药物为主，辅以中药。

    中毒性肝损害以选用解毒类保肝药为宜。

★★★联合应用的问题

Ø       保肝药的特点

ü       促进受损的肝细胞再生；

ü       促进肝细胞修复；

ü       保护肝细胞免于损伤或减轻损伤。

Ø       任何护肝药物的作用都是相对的，药物大多数是在肝脏代谢；

Ø       关于大规模保肝药物循证医学研究缺乏;

Ø       主张单药使用，联用一般不超过二联；

Ø       同类药物一般不宜联用。