炎症性肠病发病机制的研究进展

邢*语

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一组反复发作的慢性炎症性肠道疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。其确切的发病机制目前尚不明确，本文主要对遗传因素、免疫因素、环境因素、内质网应激和肠道微生物这五个方面在IBD中的新观点作一概述。

1、IBD遗传因素研究新进展
人们对IBD遗传危险因素方面的长期研究表明，IBD是环境因素作用于携带有遗传易感因素的个体。现阶段已经确定的遗传易感基因中大多数都与肠道黏膜表面微生物抗原的识别和加工有关。因此，先天性免疫系统对这些微生物分子的异常加工处理在炎症反应中发挥着重要作用，紧接着就是放大的适应性免疫反应，从而促进炎症分子的分泌以及组织的损伤，最终导致肠道炎症。

群体研究和同龄人群发病率研究充分证明在IBD的发病中遗传因素所占的比例很大，IBD患者的亲属患IBD的风险比普通人群要高很多。到目前为止，已经发现的IBD易感基因有100种。一个有关克罗恩病(Crohn’s disease，CD)全基因组关联分析(GWAS)的荟萃分析发现了71个遗传易感位点，如NOD2、ATG16L1、IRGM、NALP3或白细胞介素(IL)-23R、IL-10、IL-27、**N2或FUT2。最近的一项大样本荟萃分析发现，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)的易感位点达到47个，包括IL1R2、IL8RA、IL8RB、IL7R、IL12B、DAP、PRDM1、JAK2、RF5、GNA12和LSP1。在已经发现的IBD易感基因中，有28个位点是UC和CD所共有的，例如IL-23通路的成员、NK2有关的转录因子、SMAD3、STAT3、ZMIZ1和c-REL等。从上述100种遗传易感基因中，我们可以看出IBD的发病机制是多方面的，涉及细菌的识别、自噬、内质网应激、上皮功能障碍、T细胞的分化、氧化应激和黏膜免疫防御等。

研究表明，迄今所发现的易感位点只能解释IBD20%～25%的遗传特性。这种现象不仅仅只在IBD中出现，在其他的多基因疾病中也很常见，我们把这种现象称为“共同特征遗传缺失的不确定性”。但是这种所谓的不确定性比我们想象中的要小很多。在最近的研究中 Zuk提出了“幻影遗传”的概念，并将这种新的概念引用到CD中。它假定CD来自相互***的基因之间的叠加，这种方式所确定的位点只能够解释约22%的遗传特性，所谓的“限制性通路模型”能够解释约62.8%，而迄今所发现的遗传危险因素可以解释80%遗传缺失。由此可见，大多数易感基因可能已经被确定。“限制性通路模型”是指假定基因以及它们的产物不是***发挥作用的，而是通过“异位显位”相互联系在一起的。“异位显位”是指单个突变基因所产生的作用取决于其他的基因或者是其他基因的产物，突变基因与其他基因之间是存在着共同通路的。

从“遗传缺失”的理论我们可以推测，稀有突变与IBD有着密切的关系。因此，人们将深度测序方法以及进一步的遗传分析应用到IBD的研究中，但目前仍没有找到支持这一理论的有力证据。Rivas等采用人群深度测序的方法研究了56个与CD有关的基因并对16054例CD、12153例UC和17575例健康对照中70个稀有突变基因做了一个基因分型，结果仅仅发现了4个额外的NOD2***危险因素，2个额外的IL23R保护突变基因，一个C**9的保护拼接突变基因。这也就意味着稀有变异体与常见变异体相比，并没有能够解释更多的遗传特性。

总之，这些有关IBD遗传学的新观点将我们的研究方向转向探索基因之间的相互作用、基因通路的相互作用以及基因与环境的相互作用上来，而这些相互作用为研究IBD发病机制指明新的方向。因此IBD遗传因素的研究重点应着眼于目前已经发现的易感基因的生物作用，而不是不遗余力的去发现其他易感基因。

2、新的免疫细胞群及其在IBD中的作用
遗传易感基因在免疫细胞的发育和功能发挥中起着重要作用：调节增殖相关胞内信号转导途径，分泌促炎性细胞因子，抗原呈递或对潜在病原体的细胞反应。最近的研究表明，在众多炎症细胞中，Th17 细胞（CD4+T淋巴细胞的一个亚型）和固有淋巴细胞（包括肠系膜淋巴结、[根据相关法规进行屏蔽]淋巴管、孤立淋巴滤泡和淋巴组织诱导细胞）在IBD的发病中发挥着关键作用。

Th17细胞表达RORγt和IL-23受体（IL-23R），分泌IL-17A。在IBD患者中，Th17细胞数量增加,同时伴有RORγt和IL-17的升高。Th17细胞的稳定和增殖需要IL-23的参与，同时IL-23R基因突变与IBD密切相关。Th17细胞来源的IL-17在慢性肠道炎症发病机制中的作用已经在各种结肠炎模型中被证明。IL-17基因敲出能够减缓化学诱导结肠炎模型的炎症反应，同时将Th17细胞移植到RAG-/-小鼠中能够诱导严重的结肠炎。Th17细胞的主要促炎作用是通过释放IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22和IL-9,并通过他们与肠上皮细胞相互作用，最终导致炎症的发生。

与CD4+Th17细胞不同，固有淋巴细胞并不是T淋巴细胞，它表达RORγt，并产生IL-17和IL-22。肠系膜淋巴结合[根据相关法规进行屏蔽]淋巴管在胎儿期发育的，孤立淋巴滤泡（ILFs）在肠道细菌定植后开始发育。淋巴组织诱导细胞的表达需要细胞核激素受体RORγt的参与。RORγt基因敲除的小鼠缺乏淋巴组织诱导细胞，不能形成淋巴组织，孤立淋巴滤泡。上皮损伤后，屏障破坏使得RORγt基因缺陷小鼠发展成严重的肠道炎症并伴有明显的体质量下降，抗生素的治疗可以改善或阻止这个过程。有研究表明，固有淋巴组织在黏膜表面具有免疫监视的作用。

3、环境因素研究新概念
基因因素和环境因素在IBD发病中起着重要作用，现阶段新的观点认为，基因与环境之间的相互作用决定了IBD的发病，这种相互作用并不是以添加剂的方式简单地发生（因素聚集在一起，并相互叠加从而导致疾病的发生），相反，它是相关因素密切互动并相互调节，主要表现在环境因素导致表观遗传改变，触发代谢途径，从而引起先天免疫系统功能障碍，同时，基因突变也可以改变微环境。

病原性细菌能够引发IBD，在一定条件下共生菌也可以促进炎症反应的发生。金属蛋白酶GeIE由乳酸杆菌（一种常见的共生菌）所产生，能够通过破坏上皮屏障的完整性加重慢性实验性结肠炎。与没有亲属关系的普通人群相比较，双胞胎和他们母亲的粪便[根据相关法规进行屏蔽]生菌组成有着很大程度的相似性。Reyes等表明，每个人的宏基因组都是唯一的，经过一年的长期随访观察发现，一个个体自身宏基因组的变化很小，而个体之间的基因差异却非常大。此外，病毒和真菌也是肠道微生物群的组成部分，但有关它们在IBD发病中的作用研究相当少。有研究发现病毒对IBD的可能作用有：显著放大NOD2的信号并增加促炎性细胞因子的产生，这种反应由I型干扰素介导，提示I型干扰素和NOD2信号能够促进细菌的识别。有研究指出ATG16L1突变体仅仅在洛瓦克病毒感染时才可能发挥作用。病毒可能会以某种方式改变肠道菌群，从而充当环境因素触发IBD的发生。

总之，不仅是病原性细菌，共生菌、病毒以及真菌都能充当环境因素作用于携带有遗传易感基因的个体，从而引起IBD的发生。

4、内质网应激与慢性肠道炎症
环境因素也可以通过内质网应激而参与IBD的发病。内质网应激能够激活未折叠蛋白反应（UPR），而这种蛋白反应能够引起屏障缺陷，从而在UC和CD的发病中起重要作用。最近的一项研究表明，UC患者的结肠标本中，eIF2a通路控制蛋白质的翻译和细胞应激反应。先天免疫系统和UPR也有着密切的联系，先天性免疫反应中XBP-1途径的激活或TLR3和TLR4与巨噬细胞的连接均需要内质网应激参与。此外，XBP-1通过TLR信号的活化在巨噬细胞正确分泌相应细胞因子中发挥着重要作用。XBP-1和ORMDL3的基因突变通过介导UPR反应与IBD的发病密切相关。缺乏XBP-1的小鼠能够形成自发性小肠炎，同时伴有大量内质网应激和肠道上皮细胞对细胞因子和微生物的高反应性。此外，XBP-1基因缺陷能够引起潘氏细胞功能障碍和凋亡。

5、肠道微生物的稳定与不稳定
肠道微生物在IBD发病机制中作用显著。在结肠中有500个或更多种不同种类的细菌，它们主要分为三类：厚壁菌、拟杆菌和变形杆菌。外部环境条件(如地理、经济条件、年龄、饮食和生活方式）的变化能够影响肠道微生物的组成。有研究报道，营养吸收和微生物之间的相互作用影响体内营养代谢和免疫系统作用的正常发挥。

肠道菌群从人出生的第一天就开始发育。人们普遍认为，哺乳喂养对小孩有较好的保护作用，它能够诱导机体对肠道微生物产生抗炎反应，同时母乳中的低聚糖作为病原体的诱导受体和益生元促进共生细菌的定植，进而促进早期肠道菌群的发展。相比喂养普通牛奶，对葡聚糖硫酸钠（DSS）结肠炎成年小鼠模型喂养唾液酸（α2,3）缺乏的乳糖牛奶不容易出现结肠炎。

有研究表明，儿童IBD患者肠道微生物的丰富性和多样性都有一定的减少，也有研究表明，CD患者口腔微生物的多样性同样明显减少。在成年IBD患者中，也出现了肠道微生物多样性的减少，特别是在CD中。在IBD的活组织检查中，厚壁菌减少，拟杆菌增加。尽管实验证据有限，长期以来人们一直认为大肠杆菌在IBD的发病中起重要作用。最近的数据表明，IBD患者大肠杆菌的数量增加。

与IBD相关的基因突变不仅与微生物识别功能障碍有关，同时也影响了人类肠道微生物的组成。NOD2和ATG16L1被发现与微生物组成的变化有关。其他影响微生物组成的基因多态性已经陆续被检测出来，如FUT2基因编码的α-1,2-岩藻糖基转移酶能够影响胃肠道黏膜ABO血型抗原，进而影响微生物的组成。Rausch等的一项研究发现CD患者与对照组之间肠道微生物存在显著差异，同时证明FUT2基因型影响细菌的多样性。

总之，IBD病因和发病机制复杂，现阶段的研究主要是围绕遗传、免疫、环境、内质网应激以及肠道微生物等因素，研究IBD致病机制是为了找到特异的药物阻断该病的发展，或者从根本上预防IBD的发生。相信随着对IBD研究的深入，必将全面认识这一顽症，并发现更多更有效的药物以使患者获得痊愈。

寒*

太深了，看不懂也学习一下，{MOD}。

一****2

机制十分复杂，这也是目前该类疾病难治的最重要的原因