；肝肾综合征的解析

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文章作者：复旦大学附属中山医院 王吉耀

       终末期肝病（ESLD）是指各种原因导致的肝功能极度减退甚至衰竭的病理状态，常可发生严重威胁患者生命的并发症，例如肝肾综合征、感染、出血、肝性脑病、腹水、电解质紊乱等。以下是复旦大学附属中山医院 王吉耀就肝肾综合征的处理问题进行阐述和解析：

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图肝肾综合征发病机制及针对发病环节的治疗原则

       概论

       定义

       肝肾综合征（HRS）是指在肾脏结构未被破坏时，在没有其他触发因素（梗阻性和实质性肾病、细菌感染、严重容量不足等）情况下，出现进行性快速肾功能减退、少尿和氮质血症。HRS发生于肝硬化、腹水和肝功能衰竭患者，是一种以肾功能损伤、心血管功能异常和内源性血管活性系统过度激活为表现的可逆性综合征。

       HRS是终末期肝硬化最严重的并发症；也是在引发急性肾功能衰竭原因中，预示患者预后最差的因素。HRS患者的3个月生存率仅为15%，而感染相关性、低容量相关性、实质性肾病患者3个月的生存率分别为31%、 46% 、73%。

       发病机制

肝硬化患者的肝窦压、门静脉压升高，一氧化氮等血管活性物质增加，造成内脏动脉扩张、有效血容量不足，反射性激活肾素-血管紧张素和交感系统使肾动脉极度收缩，导致肾皮质灌注不足、肾小球滤过率（GFR）明显下降、钠水排泄受损，引发急性肾功能衰竭，最终导致HRS （图）。

       临床表现

       患者可在顽固性腹水基础上出现少尿、无尿和恶心等氮质血症表现；常伴有黄疸、低蛋白血症、肝性脑病，但无蛋白尿。HRS分为两种类型：Ⅰ型表现为进展性肾功能损害，2周内肌酐可成倍升高；Ⅱ型为缓慢进展性肾功能损害。

       诊断、治疗和预防

       诊断

       当顽固性腹水患者出现少尿、无尿、氮质血症、低血钠、低尿钠时，可以考虑HRS诊断。

       国际腹水学会对HRS的诊断标准如下：① 肝硬化腹水；② 血清肌酐>133 μmol/L （1.5 mg/dl）或成倍升高（> 226 μmol/L）；③ 停用利尿剂和用白蛋白（每日1 g/kg， 最大量为 100 g/d）扩容后2天，血清肌酐水平无改善； ④ 未出现休克或近期使用过肾毒性或血管扩张药物； ⑤ 无肾实质病变，无微小血尿和（或）超声检查未见肾脏异常。HRS应与利尿剂、环孢素A、非类固醇类抗炎药（NSAIDs）、氨基糖苷类药物引起的医源性肾衰相鉴别。

       治疗原则

       增加动脉有效血容量和降低门静脉压，在积极改善肝功能前提下，可采取以下措施。

       1. 消除肝、肾功能衰竭诱发因素，如感染和出血等。

       2. 避免使用损害肾功能的药物。

       3. 白蛋白1 g/kg输注24小时，后以20～40 g/24h剂量连续治疗 5～10天，使血肌酐＜132.6 μmol/L。

       4. 静脉注射特利加压素0.5～2 mg（缓慢推注1小时或用输液泵），每12小时1次收缩内脏血管、增加肾血流量和GFR、阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、降低肾血管阻力；也可采用去甲肾上腺素（0.5～3 mg/h）或米多君（2.5～3.75 mg/d）加奥曲肽（300～600 μg/d）代替特利加压素。

       5. 经颈内静脉肝内门腔静脉分流术（TIPS）有一定帮助，应用对象为血清胆红素＜51 μmol/L、肝功能评分（Child-Pugh）＜12分、无心肺疾病和肝性脑病者； ⑥ 对可能发生HRS的高危（如稀释性低钠血症等）患者，应在发生HRS前进行肝移植。

       预防

       1. 早期预防肝肾衰竭诱发因素，纠正休克、控制感染（如肺炎等）以及预防食管静脉出血、电解质紊乱、放腹水时未扩容及过度利尿等。

       2. 避免使用有损肾功能的药物：利尿剂诱发的氮质血症最常见，应避免静脉内注射大剂量利尿剂；禁用肾毒性药物， 例如氨基糖苷类抗生素、NSAIDs、静脉注射造影剂；避免使用扩血管药如硝酸盐等。

       3. 积极治疗稀释性低钠血症、顽固性腹水和自发性细菌性腹膜炎。

       困惑与问题

       1. HRS患者可出现肾血管极度收缩， 他们能否接受血管扩张药治疗？

       血管扩张药曾用于治疗HRS ，但尚无循证医学证据支持其有效性。

       ① 多巴胺：在亚加压剂量下有扩张血管作用；但系列研究表明，多巴胺对HRS 患者的GFR并无作用，或仅有极轻微作用，而且尚无临床数据支持其用于HRS患者。

       ② 前列腺素：曾用于治疗HRS，其使用依据是，推测肾血管收缩部分由肾内前列腺素合成减少所致，但尚无使用有效的报告。

       2. 血管收缩药的作用机制及注意事项是什么？

       作用机制 血管收缩药通过收缩内脏扩张的动脉，减少回流到门静脉的血流量，降低门静脉压；血流重新分布，动脉有效血容量增加，肾素血管紧张素活性下降，从而减轻肾血管收缩，肾血流量增加、GFR升高、血肌酐水平下降。

       注意事项

       目前已用于临床的血管收缩药包括特利加压素、去甲肾上腺素、米多君、奥曲肽。系统综述和两项临床随机对照研究提示，特利加压素联合白蛋白是目前唯一有循证医学证据支持、可逆转HRS的治疗手段，可延长患者的短期生存期。该疗法的使用对象是HRSⅠ型患者，当血清肌酐水平在2.2~4.1 mg/dl之间或高于7 mg/dl时，该治疗手段不能逆转HRS。

       此外，与3天以上治疗时程相比，3天以内治疗时程对HRS的逆转率明显较低（53%对18%）。血清肌酐水平越低，则治疗效果越好，提示治疗越早、患者恢复越好。该疗法对HRSⅡ型患者是否有效还不清楚，肝移植仍是目前对Ⅱ型患者的最佳治疗手段。

       3. 鉴于TIPS 可有效降低门脉压，那么是否可用其治疗HRS?
TIPS 可使门静脉压下降40%，因而被用来治疗HRS，带膜支架治疗效果更好。临床研究显示，经米多君、奥曲肽和白蛋白治疗无效患者，TIPS术后的GFR显著升高、HRS得以缓解。

踏****香

谢谢楼主  学习了