风湿免疫性疾病临床用药规范之五

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　　干燥综合征
　　北京协和医院 赵岩
　　一、概述
　　干燥综合征分原发性和继发性两种，前者指单纯的 SS ；后者指伴有其他明确诊断的结缔组织病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮（ SLE ）、系统性硬化等，本章主要论述原发性干燥综合症 (primary Sjogren's syndrome ， pSS) 。在我国人群 pSS 的患病率为 0.3%～0.7% ，在老年人群中患病率为 3%～4% 。女性多见，男女比为 1:9～1:20 ，发病高峰年龄多在 40 岁 ～50 岁，也可见于儿童。
　　二、病因及发病机制
　　干燥综合征的临床症状并非只是口干、眼干，其他外分泌腺及腺体外器官受累又会出现何种临床症状呢？
　　病因不明，可能是一种有多因素病因的自身免疫疾病。遗传基因学研究：在自身抗体阳性和有腺外表现的 SS 患者中 HLA-B8 ， Dw-3 和 DR3 的出现频率高达 50～80% 。病因可能与多种自身抗原（如 SSA/Ro 、 SSB/La ）和外来抗原（ CMV 病毒、 EB 病毒和逆转录病毒等）有关，确切的发病机制不明。
　　三、临床表现
　　本病起病多隐匿，大多数患者很难说出明 确起病时间，临床表现多样，病情轻重差异较大。 主要可分为外分泌腺受累表现和腺外表现 。
　　（一）外分泌腺表现
　　1、口干燥症 ：口干是患者 最常见的主诉 之一。 70 ％ ～80 ％患者诉有口干，严重者因口腔黏膜、牙齿和舌发粘以致在讲话时需频频饮水，进固体食物时必需伴水或流食送下，有时夜间需起床饮水，自觉口腔烧灼感、可向咽喉部扩散等。 猖獗性龋齿： 约有 50 ％的患者出现多个难以控制发展的龋齿，表现为牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根。这是由于唾液减少后冲刷防御功能减弱，有利于牙周细菌繁殖、腐蚀物增加的结果。 成人腮腺炎 ： 50 ％患者表现有间歇{BANNED}替性腮腺肿痛，累及单侧或双侧。对有腮腺持续性肿大、变硬或呈结节状者应警惕有恶性淋巴瘤的可能。舌干红裂、口腔粘膜溃疡或继发性感染多见。
　　2、干燥性角结膜炎： 虽然眼干是干燥综合征的一个突出表现，但当出现此症状时，患者往往不会意识到，而是会主诉眼部有摩擦、砂砾、激惹等异物感。其他常见的眼干症状还包括 眼干涩、痒痛、畏光、 “ 红眼 ” 、烧灼感或眼前幕状遮蔽感、眼疲乏或视力下降、泪少等症状，严重者“欲哭无泪”。由于泪液减少，易并发细菌、真菌或病毒感染，会影响视力。部分患者出现眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎、虹膜脉络膜炎、全眼炎等，少数患者可有泪腺肿大。
　　3、其他外分泌腺表现：
　　① 皮肤汗腺萎缩，表皮干燥、瘙痒、脱落，甚至萎缩。
　　② 鼻粘膜腺体受累后引起鼻腔干燥、充血、结痂、鼻衄和嗅觉下降；
　　③ 咽鼓管干燥、脱屑可导致浆液性中耳炎、传导性耳聋；
　　④ 咽部腺体分泌下降则可致咽干，声带腺体分泌减少可出现声嘶；
　　⑤ 外阴和**粘膜干燥、瘙痒、刺痛、萎缩，有时伴烧灼感，可出现外阴溃疡，易继发**念珠菌病。干燥综合征患者中主诉**干燥者并不多，主要见于 40 岁 ～60 岁绝经期前后的女性。**干燥的主要原因是缺乏雌激素导致腺体分泌下降，或者缺乏性**，或者二者兼有，补充雌激素后可有很大改善。
　　（二）内脏外分泌腺病变
　　1、呼吸系统 ：约 40%～50% 干燥综合征患者由于气管粘膜分泌物减少引起**性干咳症状， 9%～43% 的患者还可见胸痛、呼吸困难等症状，可能与并发气管炎、支气管炎、纤维性肺泡炎、间质性肺炎、肺不张、胸膜炎和胸膜积液等胸膜及肺实质病变有关，但其导致继发性肺部感染的几率并未显著增加。肺功能检查，可能约有 75% 的患者表现出肺部受累，主要是限制性换气障碍和气体弥散功能下降。 65%～92% 的患者高分辨肺部 CT （ HRCT ）可见异常表现，主要为磨玻璃样改变、支气管扩张、肺泡间隔增厚、小结节及肺实质囊肿等肺间质病变。大于 30% 的原发性干燥综合症患者出现肺间质病变，严重者出现 肺大泡， 是干燥综合症患者死亡的主要原因之一。继发于类风湿关节炎的干燥综合征患者以阻塞性肺病为主。
　　2、消化系统 ：干燥综合征患者的胃肠道症状比较常见。由于唾液减少而引起咽和食管干燥，可使约 75% 的患者出现吞咽困难，少数患者因环状软骨后食道狭窄，或食道肌肉功能异常而致吞咽困难更为明显，即时饮用大量的水也不能改善症状。原发性干燥综合征患者中约一半可出现胃部症状，合并萎缩性胃炎者比较常见。
　　干燥综合征患者的肝脏病变 主要为 肝脏增大（ 25%～28% ）、碱性磷酸酶升高（ 25%～33% ），病理活检可见原发性胆汁性肝硬化的表现，也可表现为慢性活动性肝炎。原发性胆汁性肝硬化与干燥综合征具有一定的相关性，约 3/4 的原发性胆汁性肝硬化患者有干燥症状，其中 33%～47%% 的患者合并有典型的干燥综合征；而干燥综合征患者中 7%～13% 抗微粒体抗体阳性，也提示原发性干燥综合征与原发性胆汁性肝硬化联系密切。但原发性胆汁性肝硬化患者体内很少有抗 SSA 和抗 SSB 抗体，其干燥症状可能是继发性干燥综合征的表现。
　　干燥综合征患者出现胰腺外分泌功能异常者并不少见，据报道约有 1/2～3/4 的患者胰腺外分泌腺功能试验结果异常。最常见的异常是具免疫活性的胰蛋白酶的升高，发生率约为 30%～40% 。
　　3、肾脏 ：约 1/3 的干燥综合征患者有肾脏病变，远端肾小管损伤占 90% 。临床表现多为尿液浓缩障碍（肾性尿崩）或酸化障碍（ Ⅰ 型 RTA ），与肾小管间质淋巴细胞浸润 和血管炎 有关，偶尔可见到以低钾性麻痹为首发症状的干燥综合征患者；近端肾小管受损少见，可表现为 HCO3 - 重吸收障碍所致的 Ⅱ 型 RTA ，甚至出现范可尼综合征的表现；肾小球受损也很少见，可以表现为一过性的蛋白尿。约 20% 的患者可以出现小管源性的蛋白尿，以β2及α1微球蛋白为主，提示近端小管存在功能障碍。
　　（三）腺外表现
　　1、皮肤粘膜病变：主要表现为局部血管炎，与混合型冷球蛋白血症相关。
　　① 紫癜样皮疹：最为常见 ，可见于至少 1/3 的患者。这种患者往往因高 γ 球蛋白血症（ >2000mg/dl ）引起。
　　② 雷诺现象：在干燥综合征患者中并不少见，约 13%～66% 的患者受累，常合并非侵蚀性关节炎，很少出现肢端溃疡或相应组织萎缩。
　　③ 结节红斑、荨麻疹、皮肤溃疡：反复发作，较为少见。
　　2、关节肌肉病变： 70% 的干燥综合征患者有关节痛，但出现关节肿胀、关节炎者仅 10% ，破坏性关节炎极为少见。干燥综合征患者可出现肌痛、肌无力，约 5% 的患者出现肌炎。
　　3、神经系统病变：神经系统疾病可能是干燥综合征患者腺外表现中最常见的表现，可累及颅神经、周围神经，偶可累及中枢神经系统。周围神经系统病变表现为对称性周围神经病和多发性单神经炎，前者较为多见，常有下肢麻痹、疼痛，肌电图显示周围神经传导速度减慢。干燥综合征患者合并感觉运动多神经病者，行腓神经活检可见血管周围炎性浸润及提示血管炎诊断的改变。颅神经病，特别是三叉神经病，是原发性干燥综合征合并神经系统病变时最突出的类型。感觉神经性听力丧失，特别是高频受累，可见于约 1/2 的干燥综合征患者。
　　中枢神经系统（ CNS ）临床表现多样，累及脑、脊髓和视神经。脑部病变包括局灶性和弥漫性病变，局灶性病变主要表现为局部感觉和运动异常、失语、癫痫发作、构音障碍和视觉减退等，弥漫性病变主要表现为亚急性或急性脑病、无菌性脑膜脑病、心理障碍和认知障碍等，但均少见。
　　4、淋巴瘤： 5%～10% 的患者有淋巴结肿大，至少 50% 在病程中出现大量淋巴细胞的浸润。无论患者此前是否患有假性淋巴瘤（淋巴组织团块，但不具有恶性肿瘤的组织学特征），都可能在干燥综合征发病的 5 年内出现淋巴瘤。最初多发生于唾液腺或颈淋巴结，随后可在淋巴结以外的区域如胃肠道、甲状腺、肺、肾、眼眶等处出现。 Kassan 的研究提示原发性干燥综合征患者罹患非霍奇金淋巴瘤（ NHL ）的几率较同年龄人群增高约 40 倍。年轻的干燥综合征患者罹患淋巴瘤的几率可能较老年患者更高。
　　5、自身免疫性内分泌病：原发性干燥综合征患者中，合并甲状腺异常的患病率波动在 35%～45% ，自身免疫性甲状腺炎的患病率为 18%～24% 。类风湿关节炎继发干燥综合征的患者中，合并自身免疫性甲状腺疾病者更为常见。
　　四、实验室检查
　　高球蛋白血症是本病较为显著的特点；而对唾液腺及泪腺的检查是诊断的重要内容。
　　1、血常规及血沉：可见红细胞、白细胞和 / 或血小板减少， 90% 的患者血沉增快。
　　2、高球蛋白血症： 为本病的特点之一 ，以 IgG 最为明显和常见，国外有学者建议将血 IgG 水平列为判断干燥综合征活动性的指标。
　　3、自身抗体：约 2/3 患者抗核抗体（ ANA ）阳性 ( 常为斑点型 ) ，抗 ENA 抗体中以抗可溶性酸性[根据相关法规进行屏蔽]白 SSA （ Ro ）和 SSB （ La ）抗体的阳性率最高，分别为 75% 和 52% 。 其中抗 SSB 抗体的特异性较 高。抗唾液腺导管上皮细胞抗体的阳性率在原发性干燥综合征患者中为 25% ，约 3/4 的患者类风湿因子阳性，以 IgM 型 RF 为主。
　　4、唾液腺检查
　　4.1 唾液流量测定：是测定口干燥症的敏感指标。
　　4.2 腮腺造影：于腮腺导管内注入造影剂（ 40% 碘油），可见各级导管不规则、僵硬，有不同程度的狭窄和扩张，碘液可淤积于腺体末端呈葡萄状，予酸性物质**可了解腮腺功能情况。
　　4.3 腮腺同位素检查：常用的放射性核素为99m锝（ Tc ），静脉注射后作腮腺正位扫描，可了解腮腺病变程度。同时，由于唾液腺能浓缩99m锝至唾液中，收集唾液标本测定其放射性计数，可反应腮腺功能。
　　4.4 腮腺活检：此法对于诊断干燥综合征敏感且特异。由于小唾液腺如唇、硬腭、鼻粘膜等处的腺体与腮腺、颌下腺相似，因此小唾液腺的活检能反应主要唾液腺的情况。
　　取表面正常、至少包含 4 个腺体小叶的唇粘膜活检，腺泡组织内淋巴细胞聚集程度：细胞数在 50 个以上记为一个病灶，若在 4mm2 内能见到 1 个以上病灶即为阳性。此外还可见到腺泡萎缩、导管狭窄等。
　　4.5 唾液蛋白检查：血清和唾液中 β2微球蛋白（ β2M ）水平增高，唾液中 β2 M 的增高更为明显。而且二者均与唾液腺病变程度和疾病活动性呈正相关，可作为监测指标。
　　5、泪腺检查
　　5.1 Schirmer Ⅰ 试验（滤纸试验）：用一片 5mm × 35mm 的滤纸，距一端 5mm 处折成直角，将该端置入眼睑结膜囊内，闭眼 5 分钟后取下滤纸，自折叠处测量潮湿部分的长度， 少于 10mm 为阳性 。本实验的假阳性和假阴性结果都很多见。
　　Schirmer Ⅲ 试验（ Schirmer Ⅰ 试验的改造）：利用鼻泪反射的原理，将棉签轻轻塞入鼻孔，在同时测量双侧泪液分泌的增加量。
　　5.2 角膜染色试验：用 1% 孟加拉红溶液滴入双侧结膜囊内，随即用生理盐水洗去，检查角膜和球结膜，染色点 ≥10 个提示有损坏的角膜和结膜细胞。本试验对诊断干燥性角结膜炎价值较高。
　　5.3 泪膜破碎时间（ BUT 试验）：凡泪膜破碎时间短于 10 秒者为阳性。
　　五、诊断标准
　　本病最常见于中年女性，大多起病隐匿，进展缓慢，以口眼干燥为主要表现。口、眼干症状常不受重视，少数患者并无自觉的口、眼干症状，因未作相应的检查而诊断为其他疾病。 原发性干燥综合症目前采用较多的是欧洲诊断标准（ 1992 ）：
　　原发性干燥综合症欧洲诊断标准（ 1992 ）
　　Ⅰ . 眼部症状：具备以下三条中任意一条：
　　A 每日出现并持续三个月以上的眼干燥感；  B 反复出现的眼内异物感；  C 每日使用三次以上的人工泪液。
　　Ⅱ . 口腔症状：具备以下三条中任意一条：
　　A 每日感到口干持续三个月以上；  B 成人腮腺反复或持续肿大；  C 吞咽干性食物时需用水帮助。
　　Ⅲ . 眼部检查：具备以下二条中任意一条：
　　A Schirmer 试验阳性；  B 角膜染色试验阳性。
　　Ⅳ . 组织病理检查：唇腺活检为阳性结果。
　　Ⅴ . 口腔检查：具备以下三条中任意一条：
　　A 腮腺闪烁扫描和放射性核素测定为阳性结果；  B 腮腺造影为阳性结果；  C 唾液流量测定为阳性结果。
　　Ⅵ . 自身抗体：具备以下三条中任意一条：
　　A 抗 SSA （ Ro ）和抗 SSB （ La ）抗体；  B 抗核抗体； 类风湿因子。
　　原发性干燥综合征应排除以下疾病：发病早于干燥综合征的淋巴瘤、获得性免疫缺陷性疾病、类肉瘤病、移植物抗宿主疾病。  诊断原发性干燥综合征，具备上述 6 项中的条目中 4 条或 4 条以上（必须含有第 4 或第 6 项，或者符合第 III 、 IV 、 V 、 VI 4 条任 3 条可临床诊断。
　　六、治疗
　　征目前尚无根治的方法，主要是采取措施改善症状，控制和延缓因免疫反应而引起的组织器官损害的进展以及继发性感染。其治疗包括局部治疗（如口干、眼干以及其他部位的干燥）、系统性治疗（如出现血管炎和 / 或神经系统病变）以及其他的对症治疗。在进行治疗前需对病变范围、活动程度以及严重程度进行评估。
　　（一）局部治疗
　　改善现有症状，控制和延缓因免疫反应而引起的系统损害的进展是治疗此病的指导原则。
　　1、口干的治疗
　　1.1 补充水分：最直接的解决办法之一是大量饮水。必要时可以使用人工唾液，其成分包括甲基纤维素、山梨醇和盐分，起到湿润和润滑口腔的作用。患者应尽可能避免使用抗胆碱能和抗组胺药物。增加空气湿度有助于减轻患者口干症状。
　　1.2 **唾液腺分泌：比较简单的方法是咀嚼无糖口香糖等**唾液腺的分泌。目前国外有选用乙酰胆碱能受体激动剂，如 salagen （匹罗卡品片， pilocarpine ）及 evoxac （化学名 cevimeline ，选择性胆碱能受体激动剂），以**唾液腺中尚未破坏的腺体分泌，所以其功效有赖于残存腺体的数目。
　　胆碱能受体激动剂的常见副作用包括出汗、头痛、视力障碍、流泪、呼吸窘迫、低血压、休克、心律失常、震颤、胃肠痉挛以及精神错乱。应注意避免使用于胆石症、胆管疾病、肾结石、未控制的哮喘、急性虹膜炎、闭角型青光眼、严重心血管疾病、腹泻、溃疡病以及有认知和精神障碍的患者。
　　2、眼干的治疗
　　2.1 人工泪液：是治疗眼干燥症的主要药物，其主要成分为 0.9% 的生理盐水和其他电解质，以代替泪液中的水分，以及具有固水作用的羧甲基纤维素或葡聚糖，以增加人工泪液的粘性，可在眼球表面形成一层薄膜，延长人工泪液的保湿时间。推荐在夜间使用粘性较大的人工泪液。
　　2.2 泪点封闭：如果患者每日需使用多次人工泪液或泪腺已基本无分泌功能，可考虑行泪点封闭术。对于泪腺仍有分泌能力的患者，慎行泪点封闭术，以免引起溢泪而给患者带来新的痛苦。
　　2.3 增加空气湿度：使用加湿器增加空气湿度有助于保持眼睛湿润，最好使用蒸馏水。
　　3、其他对症治疗
　　3.1 皮肤及**干燥：建议患者沐浴后不要完全擦干皮肤，而是轻柔的吸干水分，保留一定的湿度，并使用一些皮肤润滑剂和皮肤保湿剂。匹罗卡品， 20～30mg/ 日，可以缓解皮肤干燥的症状。间断使用柔和的糖皮质激素霜剂可以控制瘙痒症状。**干燥可以使用**润滑剂，对于绝经后妇女可以**局部使用雌激素。但注意预防**继发的真菌（酵母菌）感染。
　　3.2 保持口腔卫生：定期进行口腔科检查，选用不含除垢剂的牙膏以减少对口腔的**，使用含氟化物的牙膏以减少牙釉质的丢失。
　　3.3 鼻窦炎：可用生理盐水行鼻窦冲洗保湿；鼻腔局部使用糖皮质激素，推荐使用布**（ Budesonide ）。
　　（二）系统治疗
　　1、非系统受累的治疗：
　　关节、肌肉疼痛可选用 NSAIDs 类药物 或羟氯喹对症治疗，由于破坏性关节病变很少见，因此很少应用慢作用药物（ DM**s ）。部分原发性干燥综合征患者可以出现滑膜炎，可加用羟氯喹治疗，用量 5～7mg/ （ kg·d ），国内常用剂量为 200mg Bid 口服，使用此剂量时一般很少出现副作用。出现严重的关节疼痛及活动障碍等症状，可使用短时间低剂量的糖皮质激素，如** 5～10mg/ 日。对于难治性关节炎可以考虑使用慢作用药，如甲氨喋呤 7.5～15mg/ 周，也可选用来氟米特。
　　2、系统受累的治疗：
　　应据受损器官及严重程度进行相应治疗。对于病情进展迅速者可合用免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤等。
　　当患者出现重要脏器受累时，如肺间质性病变、神经系统病变、血管炎、溶血性贫血、血小板减少、肝脏损害、肾小球肾炎、肌炎等，需使用中、大剂量的糖皮质激素和环磷酰胺等免疫抑制剂治疗。糖皮质激素如**用量为 0.5～1mg/ （ kg·d ）、甲氨喋呤（ MTX ） 7.5～20mg/ 周、硫唑嘌呤 50～100mg/ 日、环磷酰胺（ CTX ） 1～3mg/ （ kg·d ）口服或 0.75g /m 2（平均 0.5～ 1g /m2 ）静脉冲击治疗，每月一次。也可以考虑使用环孢素 A 。有严重脏器活动性受累者可予甲泼尼龙冲击治疗，每次 1g 静脉滴注，每 3～4 周一次。
　　3、合并症的治疗：
　　3.1 肾小管酸中毒：
　　对于干燥综合征合并肾小管酸中毒及骨骼损害时， 除应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗 干燥综合征外，同时还须积极纠正由于酸中毒所带来的生化异常，防止病情进展，减少肾脏和骨骼的损害，保证儿童患者的正常生长。 多数患者低血钾纠正后尚可正常生活和工作。
　　3.2 肝脏损害：和干燥综合征相关的肝病主要包括原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和丙型病毒性肝炎，应针对各种肝病分别给予相应治疗。
　　3.3 恶性肿瘤：干燥综合征患者合并淋巴瘤最常见，包括非何杰金淋巴瘤、何杰金氏病以及粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤（ MALT ）。淋巴瘤一旦确诊，应予积极、及时的联合化疗治疗。
　　3.4 抗磷脂综合征：伴有抗磷脂综合征的干燥综合征患者需要长期予抗凝治疗。
　　七、预后
　　干燥综合征患者的预后较好，若无内脏受累，生存时间接近普通人群，有内脏损害者经适当治疗后，大多数可以控制病情或达到缓解，但停止治疗又可复发。内脏损害中出现进行性肺间质纤维化、中枢神经病变、肾小球受损伴肾功能不全、恶性淋巴瘤者预后较差。