风湿免疫性疾病临床用药规范之三

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　　风湿免疫性疾病临床用药规范之三
　　系统性血管炎病的药物治疗
　　北京协和医院风湿免疫科 徐东 曾小峰
　　血管炎 (vasculitis) 是以血管的炎症与破坏为主要病理改变的一组异质性疾病，其临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各异。血管炎可以是一个单发的疾病，也可以是某一疾病的临床表现之一；其本身可以是系统性的，引起多系统的脏器的功能障碍，也可是局限于某一器官的。鉴于血管炎的复杂性和多样性，可称之为血管炎综合征(vasculitic syndromes)。常见的血管炎如韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎 (Churg-Strauss syndrome)、 大动脉炎、巨细胞（颞）动脉炎等多引起系统损害，故又称为系统性血管炎（systemic vasculitis）。血管炎的预后取决于受累血管的大小、数量和部位。
　　系统性血管炎的治疗被分为两部分，诱导缓解期和维持期，前者需应用更强的免疫抑制治疗控制活动性，后期应减少治疗以最大程度的避免药物副作用。无论在哪个期，密切监测病情及药物的副作用都是很必要的。欧洲血管炎研究组（EUVAS）将血管炎病人的疾病情况分为5个等级，根据其等级不同进行治疗，以最大程度的减少药物的副作用。见表1：
　　血管炎的治疗常用药物仍是激素和免疫抑制剂，后者以环磷酰胺最为常用。单独使用激素复发率高，疗效不佳，因此早期联合应用免疫抑制剂对病情的缓解和预后有着重大的意义。部分血管炎，如川崎病，应用IIG（静脉用丙种球蛋白）效果较好。其他还可以应用血浆置换。近几年来，生物制剂逐渐用于临床并取得了好的效果。
　　一、 糖皮质激素
　　激素加免疫抑制剂仍然是活动期血管炎治疗的首要方案。常用免疫抑制剂有哪些，其主要副作用是什么？
　　糖皮质激素仍是血管炎病治疗的首选药物。活动期应用**1.0-1.5mg/kg.d，对病情严重者如中枢神经系统血管炎、肺泡出血、进行性肾功能衰竭等可采用冲击疗法，甲基**龙1.0g/d连续3天。一般应用4-6周病情缓解后减量，并以小剂量维持。
　　二、免疫抑制剂
　　1．环磷酰胺（CTX）
　　CTX是治疗血管炎的经典药物，分为每日使用和冲击治疗。每日口服CTX 1.5-2mg/kg，也可用CTX200mg，隔日一次。冲击治疗的剂量是每个月CTX 0.5-1.0g/m2静脉点滴。其不良反应主要有继发感染、骨髓抑制、出血性膀胱炎、肿瘤等。法国学者和英国学者在1997年分别进行了相关的前瞻性临床实验，证实冲击治疗和口服治疗的缓解率相似，前者出现感染的概率更小，但复发率要高一些[13，14]。欧洲血管炎研究小组对此进行了大样本的荟萃分析，就不同使用方法间的缓解情况、复**况、感染、白细胞下降、肾功能和相关死亡做了比较，冲击治疗的剂量为每个月0.375-1.0g/m2(多数为每个月0.75g/m2)，而每日使用剂量为2mg/kg·d，结果提示冲击治疗比每日用药的缓解情况好，出现感染和白细胞下降的情况少，每日治疗的复发率少于冲击治疗，二者在相关死亡和对肾功能的影响情况相似[15]。CTX累积用量超过100g时其治疗相关死亡率是小于此剂量的相关死亡率的2倍以上[16]。目前国际上一般建议糖皮质激素加CTX联合治疗的疗程不少于18个月。
　　2． 硫唑嘌呤（AZA）
　　为嘌呤类似药，有抗炎和免疫抑制双重作用。一般用量为1-4mg/kg·d，总量不超过200mg/d。有研究发现在诱导缓解后WG及MPA患者随机应用AZA或CTX口服治疗，18个月后两组的复发率相似，提示AZA在病情缓解后可替代CTX作为缓解期的治疗。但Sander等在随访后发现，使用AZA替代CTX的患者治疗2年以后复发率开始增加，与单用CTX的患者相比，5年后复发率有非常显著性地增加。此外，Slot等试验也发现，在诱导缓解后以AZA替代CTX治疗ANCA仍阳性的血管炎患者，复发风险增大。其副作用较CTX轻，主要为骨髓抑制和肝脏损害等。
　　3． 甲氨蝶呤（MTX）
　　也可用于血管炎的诱导缓解，EUVAS的对MTX和CTX的研究发现，MTX在早期系统受累的血管炎患者中作为诱导缓解期用药，与CTX一样有效。该方案可诱导多数患者缓解，但复发率较高。一般用于维持期。Langford等在用**加CTX治疗42例WG取得缓解后，将CTX替换为MTX，初始为15mg/w，并视耐受情况将其逐渐加量至20-25mg/w，治疗2年后逐渐减量。此方案的复发率和一直使用CTX治疗的相似〕[17]。其副作用主要是骨髓抑制、肝毒性、胃肠道反应及口腔溃疡。一般用量为10mg-25mg，每周一次，口服、肌注或静注。也可合并CTX使用。
　　4． 柳氮磺胺吡啶（SASP）
　　作为血管炎的缓解后维持期用药。一项多中心的临床试验对155例ANCA相关性血管炎患者在应用**加CTX治疗3个月后，一半患者继续应用CTX，一半换用SASP，随诊15个月后，两组患者维持缓解率相同[18]。SASP一般从小量开始应用，逐渐加量至1g bid。磺胺类药物过敏者不能应用。其不良反应多不严重，主要为胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻等，还可出现肝功异常和白细胞减少。
　　5． 环孢素A（CsA）
　　常用剂量为3-5mg/kg·d，优点是无骨髓抑制作用，但免疫抑制作用也较弱。主要的副作用为肾毒性、恶心、皮疹、多毛及血压升高。
　　6． 霉酚酸酯（骁悉，MMF）
　　霉酚酸酯是一新型的、选择性、非竞争性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可导致细胞内GMP和GTP的缺乏，抑制DNA的合成。能高度选择性的阻断T和B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的合成，从而抑制T和B淋巴细胞的增殖。2004年一项研究发现，在激素加CTX诱导缓解后应用MMF作为维持缓解用药，虽然其耐受性好，但有43%的患者复发[19]，较之前一项研究明显增多（9%的患者复发）[20]。目前更大规模的临床试验正在进行，以比较MMF与AZA在维持缓解期的效果。其初始用量为1.5g/d，分3次口服，3个月后减为1.0g/d维持6-9个月。肝、肾毒性以及骨髓抑制等副作用较其他免疫抑制剂小。
　　7． 来氟米特
　　为噁唑类衍生物，可逆性抑制乳酸脱氢酶，从而抑制嘧啶核苷酸从头合成途径；抑制细胞黏附和酪酸激酶的活性，从而影响细胞激活过程中信息的传导。有研究证实来氟米特作为WG缓解期用药有一定疗效，但剂量较大时的不良反应较多。用量为20-40mg/d，副作用为肝损害、腹泻、高血压等。
　　8． 静脉丙种球蛋白
　　丙种球蛋白通过Fc介导的免疫调节作用，通过Fab干扰抗原反应或参与抗独特型抗体交叉作用而抑制抗体形成，抑制T淋巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞的活性。大剂量静脉免疫球蛋白还具有广谱抗病毒、细菌及其他病原体作用。一般与激素和其他免疫抑制剂同时使用，用于严重病例，剂量为300-400mg/kg·d，连用5-7天。其在体内的半衰期为21-25天。
　　三、其他治疗
　　其他药物治疗或非药物治疗是传统治疗的补充，且发挥着越来越重要的作用。
　　1．生物制剂
　　包括：
　　①TNF-α拮抗剂：研究发现TNF-α的拮抗剂Infliximab和Enbrel治疗WG安全、有效，治疗后患者的CRP降至正常、c-ANCA转阴和BVAS降为0分。但作为维持期治疗，对Enbrel的研究（Wegener Granulomatosis Etanercept Trial）表明是无效的，并未增强基础治疗效果[21]。该研究还发现联合应用CTX+Enbrel，肿瘤的发生机率增加，从而提出在与CTX同时应用时Enbrel是否加强了致癌性。同样，Booth等研究发现，虽然Infliximab可使88%的ANCA相关性血管炎患者得到诱导缓解，但严重感染发生率（21%）及疾病复发率（20%）高，因此对其的应用仍需谨慎[22]。
　　②B细胞去除：Anti-CD20抗体（商品名为Rituxan）是针对B淋巴细胞表面抗原CD20的单克隆抗体，目前其在风湿性疾病，如难治性狼疮、类风湿关节炎及血管炎中的治疗正日益受到重视。一项研究显示，11例难治性活动性ANCA相关性血管炎的患者，经治疗全部获得诱导缓解，其中8例ANCA转阴,[23]。但目前暂无相关的随机对照试验。
　　③其他：Anti-CD25抗体（商品名Daclizumab），正在进行多中心的II期临床试验。对部分难治性的ANCA相关性血管炎已取得良好的治疗效果。
　　2． 胸腺细胞球蛋白
　　对难治性血管炎的抗T细胞治疗已提出。一项对难治性WG的开放研究发现，15名患者中13名获得缓解，2名死亡[24]。其临床应用有待进一步研究。
　　3． 复方新诺明
　　仅限于对WG的治疗，对于病变局限于上呼吸道以及已用**和CTX控制病情者，可应用复方新诺明治疗（2-6片/天），可预防复发，延长生存时间。其机制可能与其抗炎作用有关，因特殊致病微生物如金黄色葡萄球菌可能与WG的复发有关。
　　此外，有血浆置换、血液透析、外周血干细胞移植（PBSCT）等非药物方法越来越多的被应用来治疗血管炎。总之，血管炎的治疗原则是早诊断早治疗，以防止出现不可逆的损伤；激素加免疫抑制剂尤其是环磷酰胺常作为基础治疗；支持治疗与抗感染需并重。