儿童变应性鼻炎的特异性免疫治疗

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变应性鼻炎（AR）是儿童期最常见的变态反应疾病之一，严重影响患儿的学习和生活，也增加了家庭及社会的经济负担，并且是诱发哮喘的危险因素。除了药物治疗，免疫治疗在儿童AR的治疗策略中也占有重要地位，目前在临床应用的治疗方式主要为皮下免疫治疗（SCIT）和舌下免疫治疗（SLIT）。最近，国内采用标准化变应原疫苗进行免疫治疗的文献报道也逐渐增多。本文主要就近年来免疫治疗对儿童AR的临床疗效、安全性以及治疗新进展等方面进行综述。
免疫治疗对儿童AR的疗效观察
（1）SCIT的疗效
欧洲的一项随机对照试验显示，6-14岁季节性AR患儿在接受了桦树和（或）禾本科花粉变应原疫苗皮下注射治疗3年后，鼻、眼及哮喘症状的视觉模拟量表（VAS）评分明显降低，原先伴有哮喘的患儿几乎不再产生哮喘症状，支气管高反应性也显著降低展为哮喘。该项研究在长达10年的随访观察中发现，SCIT组患者的鼻结膜炎症状显著改善，结膜激发试验的敏感性明显降低。另有研究表明，曾经连续3年在禾本科花粉季节前接受SCIT的季节性AR患儿（5-16岁），停止治疗6年后皮肤点刺试验（SPT）阳性反应明显低于对照组；而在开始免疫治疗8年后，原先仅对花粉过敏的儿童有61%出现对常年性变应原的新致敏，对照组则为100%.
综合文献报道，对于桦树、禾本科花粉以及尘螨过敏引起的儿童AR,SCIT的疗效是确切的，并且可以在一定程度上阻断哮喘的发病和预防发生新的致敏，但总体而言，临床上对儿童SCIT的远期疗效观察尚不充分，高质量的研究证据不多，尤其是针对儿童持续性AR的研究报道甚少。
（2）SLIT的疗效
SLIT作为免疫治疗的新途径备受关注。世界变态反应组织2009年为此专门发表了意见书，SLIT作为一种新型的免疫治疗方法。欧洲的一项随机对照试验将253例伴或不伴哮喘的儿童季节性AR（5-16岁）按1:1随机纳入SLIT组或安慰剂组，在花粉季节前8-23周开始治疗并维持整个季节，结果显示：采用禾本科花粉变应原疫苗（片剂）进行SLIT的患儿，鼻结膜炎症状、药物用量和哮喘症状的评分明显低于安慰剂组；另一项多中心病例对照研究评估了SLIT对儿童间歇性和持续性AR（6-18岁）的疗效，采用混合变应原滴剂每日1次SLIT（90例）与单纯药物治疗（81例）进行比较，结果表明：SLIT维持2年疗程后随访观察1年，可以显著降低患儿的鼻、眼症状评分和药物用量评分，但2组问哮喘症状的存在差异没有统计学意义；在观察期结束时SLIT组仅6%的患儿出现新的致敏，而对照组则为36%.
关于儿童SLIT远期疗效的报道很少。Steiner等对接受过花粉或尘螨SLIT（疗程>2年）的5-18岁变应性疾病患儿进行长达6年的电话随访，结果93%患儿的过敏症状显著改善，有15%的患儿症状复发但程度较轻。治疗结束时和随访的最后一年，患者的鼻炎、结膜炎、哮喘和特应性皮炎症状均得到改善，对症用药明显减少。需要指出的是，由于不是前瞻性的随机对照研究，证据质量低，尚难以对儿童SLIT的远期疗效作出更加客观的评价。
（3）SCIT和SLIT的疗效比较
SCIT和SLIT是两种不同的治疗方式。二者之间的疗效比较是非常必要的，却鲜有研究。Eifan等在一项开放性随机对照试验中，将48例尘靖致敏的哮喘伴或不伴有AR患儿（5——10岁）随机分成3个平行组，分别给予SCIT、SLIT或单纯药物治疗，比较治疗前及治疗12个月后的症状评分、药物用量评分、VAS评分、支气管一鼻高反应性、SPT、血清总lgE和特异性IgE水平，结果显示：与药物治疗相比，SCIT和SLIT均能明显降低鼻炎和哮喘症状总评分、药物用量总评分、VAS评分、尘螨的皮肤反应性和血清特异性IgE水平，但SCIT与SLIT组之间差异未见统计学意义。研究人员对两种治疗方式的疗效进行直接比较。结果显示包括6岁以上儿童AR在内，SCIT和SLIT（疗程2年）对鼻部症状的总体改善无明显差异。今后还需要通过多中心、大样本、随机、双盲、安慰剂对照研究，进一步比较两种治疗方法的远期疗效及治疗机制的异同。
（4）SCIT和SLIT的安全性比较
一项综合性回顾报道SCIT发生全身不良反应的概率在0.8%-46.7%之间，其平均值为24%,这个数值要比SLIT高得多。在已经发表的关于SCIT的临床研究中，约20%并没有提及不良反应，而在其余的研究中尽管挺到了不良反应，也没有完整描述；而SLIT的安全性在各项随机对照试验中均得到肯定心。研究人员对SCIT和SLIT的安全性进行观察和比较，分别采用两种方式对尘螨过敏的持续性AR患者治疗6个月至2年，在不考虑年龄的情况下。总体安全性未表现出明显差异；但在14岁以下患儿中，SCIT组发生全身不良反应3例（27.3%），SLIT组则有7例（63.7%），提示对于儿童SLIT的安全性问题也不能轻视，治疗期间应加强随访观察。
免疫治疗的新技术和新方法
（1）表皮免疫治疗
表皮变应原特异性免疫治疗（EPIT）是指通过使损伤的皮肤表皮层与变应原接触，皮肤内的一系列免疫细胞受到激活，产生免疫应答，从而达到免疫治疗的目的，但确切的机制尚未清楚；令人感兴趣的是，对于闪惧怕注射的儿童患者而言，EPIT具有良好的应用前景，但未来尚需更多的研究来进一步阐明该疗法的作用机制、疗效及安全性。
（2）重组变应原疫苗
这种通过cDNA重组的变应原又经过基于聚合酶链反应的克隆得到一种低变应原性的亚型，由于变应原性低，有研究者对该种亚型的制剂是否可以提高免疫治疗的安全性进行研究，认为包含T细胞表位而缺乏lgE活性的肽可以导致T细胞耐受而不至于引起IgE介导的不良反应，如诱发迟发相鼻炎、哮喘症状，一些临床试验也证实了SCIT利用重组变应原和低变应原性衍生物是有效的，并且第一批疫苗即将注册并投入临床使用，重组变应原疫苗具有更高的安全性，可减少不良反应的发生，对儿童患者而言可能尤为适合。
（3）免疫调节剂
目前在免疫治疗中使用的免疫调节剂是一类人工合成的单克隆抗lgE抗体，它能阻断IgE与效廊细胞上的受体相结合，并下调lgE受体的表达，从而减少效应细胞释放炎性介质。Toll样受体（TLR）是非特异性免疫反应中一类重要的蛋白质分子，它可以识别多种病原体并诱导调节性T细胞和Th1免疫反应。为此TLR激动剂被认为可以联合免疫治疗使用，以进一步增强免疫治疗的疗效还有学者认为，TLR激动剂无论是联合免疫治疗还是单独使用都可以激发其独特的免疫反应，对它的深入研究在将来也许会带来更为新颖的免疫治疗方式。
免疫治疗临床指南的制订及意义
AR给儿童的学习和生活带来严重影响，传统的药物治疗仅能控制疾病症状，而免疫治疗是目前惟一可能改变疾病自然进程的对因疗法。尽管在儿童AR免疫治疗方面的证据强度不及成人患者，但现有的临床研究肯定了SCIT的疗效和安全性，可作为儿童AR的常规疗法。但对于儿童患者来说，首要的是保证治疗的安全性，因此SLIT近年来尤其受到关注，并使得5岁以下儿童的免疫治疗成为可能。
今后在更加完善的方法学的基础上，进一步观察和评价免疫治疗的远期疗效显得十分必要。有学者甚至呼吁为儿童制订免疫治疗的指南，以尽可能提供最适宜的治疗方案在这方面，我国对此学者进行了有益的尝试，最近专门针对儿童AR制订了诊疗指南，并且发表了国内第一份AR免疫治疗的专家共识。指南或共识文件的***和推广使用，对引导和规范我国儿童AR的免疫治疗将起到积极作用。