反复流产的未知原因

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反复流产对渴望拥有宝宝的女性及其配偶都可产生巨大的精神打击。不幸的是，我们仅能确定大约50%的反复流产的病因，而且也缺乏相应的循证指南用于评估和处理这种痛苦的产科并发症。虽然对于反复流产的病因仍有很多不确定之处，但我们能够或应当研究一些可能的病因，涉及解剖学、遗传学及分子学异常，也包括内分泌疾病和抗磷脂综合征等。
不论是什么原因引起的反复流产，心理支持都是十分必要的。而且当能够找到可能病因时，我们就可以告知患者及其配偶并给其下次妊娠带来活产的希望。
反复流产的定义有多种，相应的，可能在不同次数流产后进行评估。美国生殖医学会（ASRM）对反复流产的定义是“不同于不孕症、至少2次妊娠失败的疾病”,建议在每次不明原因性流产之后都进行一定评估，在第3次或以上流产后进行彻底评估。
但很多专家认为，在连续2次流产后就应当全面检查。所有妊娠中自发流产的发生率为0——15%,连续妊娠失败的次数越多，再次妊娠时流产的风险就越高。不过，与第2次妊娠失败后的复发率相比，第3次失败后复发率仅轻度增加。因此，我和许多专家认为连续2次妊娠失败后就有理由进行彻底评估。
病因学
反复流产已被证明与多种因素和病变有关。虽然有部分患者在孕中期反复流产，但反复流产多数发生在孕早期。孕早期与孕中期反复流产的病因常常不同，需要进行不同的检查。下面主要谈孕早期反复流产。
很多反复流产患者存在子宫结构异常。在近期发表的一项研究中，对流产后患者行宫腔镜检查发现，约20%——40%的患者存在先天性或获得性子宫异常，先天性异常如部分/全部子宫纵隔或弓形子宫，获得性异常如子宫内粘连、肌瘤或息肉。宫腔镜检查结果与流产次数之间无显著关联。评估子宫内因素非常重要，因为这类因素可以通过手术纠正，而且纠正后再次妊娠常常能成功。
众所周知，染色体异常是流产的主要病因，而且妊娠失败时年龄越大者的染色体异常率越高。已有多篇报道称，50%——70%的流产胎儿存在染色体组型染色体异常，这种表型或许可以解释35岁以上女性的反复流产。
部分夫妻中可能有一方携带均衡的染色体重排，因此对夫妻双方均进行染色体组型评估或许可揭示反复流产的病因。对娩出物进行染色体组型评估也可能有帮助，如果结果正常，就应当考虑反复流产更可能是尤其他原因所致。
某些内分泌疾病也与反复流产有关，不过尚不建议在无临床症状的情况下常规行内分泌检查。例如糖尿病控制不佳可增加孕早期流产的风险，如果下次妊娠时糖尿病仍未得到良好控制，就可能再次发生流产。对于孕早期的孕酮水平尚无统一标准，但黄体期缺失或孕酮缺乏被认为与反复流产有关。
甲状腺功能障碍已被证明与反复流产有关，而近期有关甲状腺自身免疫与甲状腺功能正常女性流产的报道也值得考虑。一项Meta分析纳入了31项流产相关研究，其中28项研究显示甲状腺自身抗体与流产之间呈正相关。近期另一项Meta分析的作者也得出了相似的结论，即甲状腺自身免疫与甲状腺功能正常女性流产风险增加有关，不过这一关联未必是因果关系。
遗传性易栓症在反复流产中的作用众说纷纭，近年来“所有易栓症均增加女性反复流产风险”的观点越来越受到质疑。最初的病例对照研究提示，遗传性易栓症（包括凝血因子Ⅴ Leiden缺乏、凝血酶原基因突变、抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白质C缺乏，以及蛋白质S缺乏）女性患者的流产风险增加，但之后的前瞻性评估显示这些遗传性疾病更可能与较晚期妊娠失败有关，而非早期反复流产。
抗磷脂综合征（APS）仍被视为反复流产的一个主要因素，可能有多达15%的反复流产是由APS所致。APS是一种自身免疫性疾病，除了表现为抗磷脂抗体阳性之外，可引起血管事件或不良妊娠预后。其诊断依据是，间隔至少12周的2次检查发现1或2种临床表现且抗体阳性。
评估与处理
鉴于反复流产可由诸多因素引起，其评估过程可能相当长，而且可能一无所获。但另一方面，由于多种子宫异常是可纠正的，子宫输卵管造影、子宫超声造影或宫腔镜检查常常是值得的。一项纳入60例有至少3次反复流产史的非妊娠患者的研究显示，子宫超声造影在宫腔异常诊断准确性和患者耐受性方面均优于另外2种检查（Arch. Gynecol. Obstet. 2006;274:284-8）。
对流产娩出物进行染色体组型分析，如果在高龄孕妇得出非整倍性结果，就可以怀疑反复流产与非剥离性因素有关。如果染色体组型正常，则进一步分析其他病因可能更有收获。
父母染色体组型检查约3%——6%显示存在平衡易位。但有人指出，这种染色体组型检查费用高昂，而且相应的治疗（着床前遗传学诊断和体外受精）并不能带来优于自然受孕的预后（N. Engl. J. Med. 2010;363:1740-7）。上述现实使得一些夫妻放弃了这种检查。
不建议将糖尿病和甲状腺疾病检查作为反复流产的筛查项目，除非患者有症状提示这两类疾病。虽然有一些专家建议检测甲状腺自身免疫，但对甲状腺功能正常的反复流产女性常规筛查甲状腺自身抗体的价值目前尚不确定。有一些证据显示，采用左甲状腺素治疗可显著降低流产风险。因此，甲状腺自身免疫与流产的相关性仍然值得我们考虑。
至于易栓症，针对APS的筛查和治疗正越来越成为焦点。虽然有一些医生仍在对反复流产女性进行遗传性易栓症评估，但其他医生不建议在研究之外进行这类评估。遗传性易栓症患者多数仍能获得良好的妊娠预后，而且迄今研究尚未发现遗传性易栓症合并反复流产的女性使用肝素（联用或不联用阿司匹林）预防血栓有任何明确益处。2009年一篇Cochrane综述的结论是：尚无足够证据支持对无抗磷脂综合征的女性建议使用抗凝药物。
更近期的两项随机对照试验显示，不明原因反复流产的女性单用小剂量阿司匹林或联用低分子肝素，均不能提高活产率（N. Engl. J. Med. 2010;362:1586-96;Blood 2010;115:4162-7）。而另一方面，针对抗磷脂综合征女性患者的试验显示，使用阿司匹林加肝素可改善妊娠预后。一篇纳入了13项研究的Cochrane综述得出的结论是：普通肝素联合阿司匹林可使妊娠失败率降低54% 。
研究者仍在探索普通肝素与低分子肝素治疗抗磷脂综合征的潜在差异，但在其他情况下二者经常是可互换的。我们更倾向于使用低分子肝素，因为该药每日只需给药1次，而普通肝素则需每日给药2次。
黄体期缺失与孕酮缺乏的诊断难度较大。虽然子宫内膜活检曾被尝试用于评估孕酮功能，但该检查对于反复流产女性没有意义。不过，近期一篇Cochrane综述指出，虽然没有证据支持对一般人群常规使用孕酮预防流产，但有证据显示该治疗对有反复流产史的女性有益。与安慰剂或不治疗相比，不论采用何种给药途径，补充孕酮均与反复流产女性的流产率显著降低有关[比值比（OR），0.38].
个体化方法
为了对这类患者给予恰当的建议和治疗，采集详尽的产科史非常重要，而且有助于指导评估和治疗。应当注意患者及其配偶的情绪因素，我常常安慰患者称这是一种常见问题，即使多次流产后仍有可能在不接受任何干预的情况下成功妊娠。
我会向患者充分解释反复流产的可能病因，并强调不一定能找出病因。如果患者有提示糖尿病的任何症状，我就会考虑进行空腹血糖或糖化血红蛋白A1c检查以确诊。对所有反复流产女性均应行宫腔评估。
我还建议检测狼疮性抗凝、抗心磷脂抗体和β2-糖蛋白Ⅰ抗体。此外，我通常会与患者谈论有关遗传性易栓症检查的争议。如果家族史提示易栓症就进行相关检查，否则我会与患者讨论，并常常把是否检查的决定权交给患者。
在完成所有相关检查后，就可根据结果确定治疗方案，如果没有阳性发现，就给予患者孕酮补充剂。