黏多糖病骨科并发症的治疗进展

陈****有

黏多糖病，又称黏多糖贮积症（MPS），是一类因溶酶体内相关的酸性水解酶缺乏或活性降低使黏多糖（也称糖胺聚糖，GAG）无法降解或降解不完全，导致GAG的中间代谢产物硫酸皮肤素（DS）、硫酸软骨素（CS）等在体内堆积而引起的严重致残、致死性的单基因遗传性代谢病。

流行病学资料显示MPSⅡ型的发病率，美国报道为1∶25000 活产男婴，国内为1∶132 000 男性，但近年来就诊率呈上升趋势。患者除具有典型的黏多糖病面容、身材矮小、肝脾肿大，多关节僵硬屈曲、变形外，骨骼改变也是本病的主要临床特征，X线片可见多发骨骼变形和多发性骨发育不良（dysostosismultiplex）。

Vijay 等报道约有40%的MPS患者有骨科并发症，这些并发症不仅会加重患者病情，有些甚至是致命性的。以往缺乏有效的治疗方法，近年来出现的移植手术（骨髓移植、脐带血移植等），酶替代治疗（已应用于MPSⅠ，Ⅱ，Ⅵ型），骨科手术矫形等，使患者的寿命和生活质量获得了一定的改善。

另一方面，许多严重类型MPS患儿也能活到青春期，因此，若不对这些骨科并发症积极治疗，将导致严重的功能障碍并严重影响患者生活质量。本文对黏多糖病骨科并发症的治疗进展及面临挑战进行综述。

1 上颈椎

MPS 累及上颈椎相对常见，主要导致上颈椎不稳及颈脊髓压迫，经常为致死性或致瘫性并发症。其发病机制为MPS导致齿状突的发育不良，从而引起枕颈、寰枢椎不稳。

此外，GAG在齿状突后方、硬膜及黄韧带的沉积将导致枕颈交界处甚至多阶段慢性的脊髓压迫。文献报道寰枢椎不稳及伴随的脊髓压迫甚至四肢瘫在MPS Ⅳ型及Ⅵ型患者多见。

MPSⅠ型患者在进行骨髓移植后齿状突的发育将可能正常化，故颈椎不稳及颈髓压迫相对少见。亦有报道在MPS Ⅵ型（Maroteaux-Lamy 综合征）患者中，不仅存在寰枢椎不稳，还经常合并多阶段颈椎管狭窄。

文献推荐对MPS导致的颈椎不稳及颈椎管狭窄的予颈后路椎板切除减压+内固定，植骨融合手术。单纯颈椎管狭窄无明显颈椎不稳时，单纯行减压手术亦可。

手术指征为核磁共振上提示脊髓前后径小于14 mm或颈椎动力位X线片寰枢椎不稳大于8 mm。若不稳为5~8 mm，但合并有神经压迫症状亦有手术指征。

有些作者甚至推荐对MPS Ⅳ型患者行预防性枕颈减压，植骨融合手术。但预防性手术目前尚存在争议。尽管来自MPS患儿髋关节截骨手术的经验表明患儿骨愈合为正常，但仍需注意MPS对植骨融合的影响，有学者认为应尽量使用自体骨以降低假关节形成风险。

由于MPS累及上颈椎，对此类所有患儿建议避免进行一些“高危”活动，如有身体接触的体育活动，体操等。由于存在潜在的颈椎不稳，MPS 患者行麻醉时需尤其注意**，避免因姿势不当加重颈脊髓压迫。

2 胸腰椎

脊柱后凸常见于MPSⅠ型患者，发病机制为GAG在椎体的沉积导致椎体前方骨质发育不良（最常累及胸腰段椎体），X线检查显示椎体前缘呈鸟嘴状突样改变，从而导致脊柱后凸畸形。

脊柱侧凸也可出现在MPSⅠ，Ⅱ，Ⅲ型患儿，但相对罕见且病情往往不严重，通常无需手术治疗。目前暂无文献支持使用支具治疗MPS患者脊柱后凸或脊柱侧凸。

理论而言，支具可延缓脊柱后凸与侧凸的进展，推迟手术时间，但其缺点是患儿耐受性差，佩戴后对患儿心理影响不容忽视，最终亦无法取代手术治疗。故支具仅仅推荐用于那些暂不适合手术的患儿。手术的指征并不完全统一，取决于患儿及其家长的需求。

一般而言，脊柱后凸Cobb 角＞70°、侧凸术时机通常为青春期前，Field 等[3]报道手术患儿平均年龄为8 岁，最小年龄为2 岁。文献推荐的手术方式为一期或分期脊柱前后路内固定植骨融合，术后佩戴3~6 个月支具。

早期的某些学者的经验认为单纯行后路内固定植骨融合易致假关节形成及再手术风险增高。就北京协和医院的经验而言，目前随着脊柱后路椎弓根螺钉广泛使用，其良好的三柱固定及后方植骨融合能降低单纯后路手术假关节形成及再手术风险。

3 髋关节

MPS 累及髋关节的表现主要分为两大类：髋臼发育不良及股骨头骨骺骨坏死样发育不良。前者常见于所有MPSⅠ型及部分MPSⅡ，Ⅳ，Ⅵ型患儿，后者则常见于MPS Ⅲ，Ⅳ及Ⅵ型患儿，两者往往合并存在。

X线片显示髋臼变浅覆盖不良、股骨头骨骺坏死、股骨近端颈干角增大、髋外翻及晚期的髋关节脱位。这将导致患儿严重的功能障碍。手术治疗的目的在于增加头-臼覆盖，预防髋关节脱位及减轻髋部疼痛。

髋外展支具对于髋臼发育不良的疗效尚不明确，但它有可能导致髋周肌肉无力及废用性萎缩。骨髓移植往往无效，接受骨髓移植的MPSⅠ型患儿最终需接受髋部矫形手术。手术的时机以5~7 岁为宜，亦有报道最小年龄为2 岁。

技术上而言，三角软骨闭合后的患者手术难度大大增加。目前具体手术方式多参考发育性髋关节发育不良（DDH）及Perthes 病的矫形手术，重建性截骨术式为髋臼旋转截骨术（RAO）和髋臼周围截骨术（PAO)。

前者的原理是在保持关节囊完整的情况下，髋臼的骨性部分作弧形截骨，将截骨后的髋臼向前、向外、向下旋转以增加髋臼对股骨头的覆盖面，增强髋关节的稳定性。挽救性截骨术以Chiari 截骨术为代表，实质上是髋臼加盖手术，其目的是扩大髋臼以加大对股骨头的包含度，改善髋臼的骨性覆盖，在髋关节结构覆盖度不能被重建时用来减轻疼痛症状。

联合股骨侧的截骨在于矫正髋外翻。通常对于髋关节脱位病例需行关节囊缝合，需注意的是MPS患儿的髋关节囊明显增厚，将大大增加手术难度。对于MPS 导致晚期髋关节病变，亦有学者报道行全髋关节置换手术。

Simonaro 等报道在MPS大鼠模型上行关节腔内注射替代酶或抗炎药物治疗能减轻MPS导致的炎症性股骨头骨骺骨坏死，这或许是未来MPS的髋部并发症的治疗选择。

4 膝关节MPS

累及膝关节表现主要分为两大类：膝关节僵硬及膝外翻畸形。前者表现为膝关节屈伸受限，并最终导致蹲伏步态。有文献报道膝关节僵硬症状通过骨髓抑制及酶替代治疗缓解。

但绝大部分患儿仍需要通过持续的物理治疗来维持膝关节活动度及行走功能。对于膝关节强直畸形，需考虑伸膝装置延长术来矫形。所有MPS Ⅳ型及大约50%MPSⅠ型患儿会合并有膝外翻畸形并最终需手术干预。

其发病机制不明，可能与GAG沉积导致股骨内外侧髁骨骺发育不对称相关。文献报道的手术指征胫-股角外翻大于15°。主要手术方式有二：①不对称骨骺阻滞术，通过在股骨内侧髁置入1 枚“骑缝钉”或“8 字接骨板”（Orthofix，Verona，Italy）抑制股骨内侧髁骨骺发育，旨在矫正膝外翻。

优点是可微创操作，当出现内固定松动时大大降低翻修术难度。缺点是即刻膝外翻矫形效果不佳，且目前尚无长期临床随访资料。②膝关节周围截骨矫形（胫骨或股骨），适用于年龄小而不合适行不对称骨骺阻滞术或那些生长潜力不大的膝外翻患儿。有报道截骨即刻矫形效果佳，但有远期膝外翻复发病例。

5 上肢MPS

严重影响上肢的功能因素是多方面的，包括肩肘腕关节的僵直，尺桡骨发育不良短缩，正中神经/尺神经受压及腱鞘增厚。最近已有文献报道酶替代治疗（ERT）能显著改善肩肘腕关节活动度。

MPSⅡ型患者常见有马德隆畸形（Madelung's deformity），其主要表现为腕桡偏畸形，腕背伸及前臂旋转均受限，腕疼痛无力。

缘于桡骨远端掌侧及尺侧骨骺发育障；手术治疗方法有：尺骨小头切除术、尺骨短缩术、桡骨远端楔形截骨（桡骨远端尺倾角＞45°时），同时配合尺骨小头切除术或尺骨短缩术，桡骨远端楔形截骨配合尺骨假关节成形术。

腕管综合征在儿童极为罕见，一旦患儿有相关临床表现，需高度警惕MPS 可能。其发病机制缘于GAG在正中神经周围及腕管腱膜的沉积致腱膜增厚神经受压。

Yuen 等认为临床查体较难判断患儿神经功能，故推荐对有相关症状的MPS患儿常规行神经电生理检查（每1~2 年1 次）。若神经电生理检查提示正中神经神经传导速度异常，推荐行广泛腕管松解术。

6 黏多糖与麻醉

MPS 患儿麻醉面临的最主要挑战是困难气道，上颈椎不稳及潜在的心肺系统合并症。困难气道首先源于MPS患儿往往有舌肥大及扁桃体肥大，导致经口咽插管困难。

而经鼻咽插管同样面临着GAG沉积所致的鼻黏膜肥厚，腺样体肥大及长期慢性的炎症使得呼吸道狭窄的情况。报道在MPS Ⅳ 型(Morquio 综合征）中,气管插管困难率为54％，失败率为23%。

Walker 等报道34 例MPS手术气管插管困难率为25%，失败率为8%。对Morquio 综合征，麻醉诱导时应特别注意。患者因齿状突发育不全造成环枢推半脱位，有脊髓压迫危险。Wa1ker 等报道6例Morquio 综合征5 例有颈椎不稳定。

Chan 等报导5 例Morquio 综合征患儿中4 例有C1 和C2 半脱位。在Hurler，Hunter 和Maroteaux-Lamy 综合征中也有环枢椎半脱位。这通常使得气管插管变得更加困难。其他潜在的麻醉难题有心脏瓣膜功能不全、阻塞性睡眠性呼吸暂停等。

7 总结

尽管移植手术（骨髓移植、脐带血移植等），酶替代治疗（已应用于MPSⅠ，Ⅱ，Ⅵ型）给MPS的治疗带来了希望，但对各型MPS的骨科并发症作用并不大，最常累及的部位是上颈椎，胸腰椎，髋关节，膝关节及前臂。

这些并发症通常需要骨科矫形手术干预。手术的适应症，手术时机及具体术式因不同MPS患儿而异，因不同骨科医生而异。需要进一步总结临床经验。