前瞻性随机对照Ⅲ期研究证实 同期化疗使Ⅱ期鼻咽癌患者获益

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鼻咽癌是中国华南地区常见的恶性肿瘤，放疗是其主要治疗手段。对于中晚期鼻咽癌，多项临床研究显示放化疗联合能提高疗效，目前尚未有随机临床研究证实早期鼻咽癌患者是否需要化疗。
研究背景
早期（Ⅰ——Ⅱ期）鼻咽癌发生远处转移的几率较低，治疗主要以单纯放疗为主，预后相对较好，5年总生存（OS）率约为80%——90%,因此，罕见有关鼻咽癌综合治疗的研究将早期鼻咽癌纳入分析。中国香港学者蔡（Chua）等分析认为，Ⅱ期鼻咽癌，尤其T1——2
N1期患者预后相对较差，建议Ⅱ期患者接受更积极的治疗。中国学者肖（Xiao）等分析指出，T2N1期（福州92分期）患者在早期鼻咽癌患者中预后最差，且远处转移是其失败的主要模式。
尽管2009年美国**综合癌症网络（NCCN）指南推荐早期鼻咽癌患者，除T1——2aN0M0期外，均采用同期放化疗（CCRT），但该推荐缺乏有力的循证医学证据支持。迄今为止，罕见有关将辅助性化疗治疗Ⅱ期鼻咽癌的疗效视为主要观察终点的Ⅲ期临床试验，仅有少数研究推荐Ⅱ期患者CCRT或诱导化疗。中国学者成（Cheng）等的研究显示，CCRT可使Ⅱ期鼻咽癌治疗失败风险降低。因此，探讨CCRT治疗Ⅱ期鼻咽癌的疗效有非常重要的临床意义。
研究概述
该项前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究旨在比较CCRT与单纯放疗对Ⅱ期鼻咽癌的疗效，探讨顺铂30 mg/m2 每周同期化疗方案能否改善Ⅱ期鼻咽癌患者生存[论文发表于《**癌症研究所杂志》（J Natl Cancer Inst 2011,103（23）： 1761].研究从2003年10月到2007年9月共入组230例患者，随机分为CCRT组（116例）或单纯放疗组（RT组，114例），两组患者临床基本特征分布均衡一致。
入选标准 初治患者；经病理确诊为世界卫生组织（WHO）Ⅱ——Ⅲ型鼻咽癌；福州92分期为Ⅱ期（包括T1——2N1M0或T2N0M0伴咽旁间隙侵犯）；年龄18——70岁；血常规、肝、肾功能正常；美国东部肿瘤协作组（ECOG）全身状态评分为0——1分。
排除标准 既往有过治疗；初治远处转移；伴其他原发性恶性肿瘤（除宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或鳞癌外）。
研究结果 CCRT组5年OS率（94.5%对85.8%,HR=0.30,P=0.007,图1）、无进展生存（PFS）率（87.9%对77.8%,HR=0.45,P=0.017,图2）、无远处转移生存（DMFS）率（94.8%对83.9%,HR=0.27,P=0.007,图3）显著优于RT组，两组无局部区域复发生存（LRRFS）率分别为93.0%和91.1%（HR=0.61,P=0.29,图4）。
CCRT组3——4级急性毒性反应的累积发生率显著高于RT组（63.8%对40.4%,P=0.001）；在血液学毒性反应方面，CCRT组3级白细胞或中性粒细胞减少症发生率显著高于RT组（12.9%对0,P<0.0001）；在胃肠道反应方面，CCRT组3级恶心或呕吐反应（8.6%对0,P=0.001）及3——4级黏膜炎（45.6%对32.5%,P=0.04）的发生率均显著高于RT组。多因素分析显示，化疗疗程数是Ⅱ期鼻咽癌患者OS（HR=0.79）、DMFS（HR=0.82）、PFS（HR=0.89）的唯一***预后因素。
研究结论 与单纯放疗相比，CCRT可通过减少远处转移的发生显著提高Ⅱ期鼻咽癌患者的OS率和PFS率，但未提高LRRFS率。尽管CCRT的急性毒副反应较单纯放疗显著增加，但患者尚可耐受。
讨论
本研究是首项比较CCRT与单纯放疗治疗早期鼻咽癌疗效的前瞻性随机临床试验，肯定了CCRT在Ⅱ期鼻咽癌治疗中的重要地位，因此，2010年美国NCCN指南推荐Ⅱ期鼻咽癌患者CCRT治疗是合理的。
Cheng等回顾性分析了44例I——Ⅱ期[美国癌症联合会（AJCC）97版分期]鼻咽癌患者接受放化疗的疗效，单纯放疗组12例（11例为Ⅰ期），CCRT组32例（均为Ⅱ期）。结果显示，接受CCRT的Ⅱ期患者与接受单纯放疗的Ⅰ期患者DFS率相似。Chua等分析了中国香港和广州两项比较诱导化疗联合放疗与单纯放疗对不同期鼻咽癌患者疗效的Ⅲ期随机对照研究，结果表明诱导化疗仅使低危组即T1——2N0——1M0期患者获益，降低了其远处转移率，使其OS也获益。然而，上述研究均为回顾性研究，有一定局限性和不足。
多项随机研究表明同期化疗可减少鼻咽癌的远处转移。本研究表明同期化疗主要通过减少远处转移使Ⅱ期鼻咽癌患者生存获益，这可能是因为早期鼻咽癌潜在远处微转移灶相对较小，肿瘤负荷也相对较小，更容易被同期化疗控制或杀灭，同期化疗对早期患者的远处微转移灶的杀灭作用可能更有效。因此，研究中CCRT组的远处转移率相对较低（4.3%），CCRT组患者5年DMFS绝对获益10.9%.
来自中国**和香港的两项研究也证实了上述观点。中国**的林（Lin）等根据自身经验将鼻咽癌患者分成高危、低危组，高危组须符合下述条件：①淋巴结直径>6 cm;②锁骨上窝淋巴结转移；③AJCC 92版分期T4N2期；④多个淋巴结转移，且至少有1个淋巴结直径>4 cm.结果显示，在低危组患者中，接受CCRT后的5年OS率（83.2% 对59.7%,P=0.004）和DMFS率（90.5%对78.1%, P=0.028）均显著优于接受单纯放疗者，但CCRT在高危组患者中未显示生存获益，因此，对于高危患者，CCRT的治疗强度是不够充分的。Chua等也仅在T1——2N0——1M0期患者中观察到诱导化疗联合放疗后5年OS率（79%对67%,P=0.048）、DMFS率（86%对74%,P=0.005）优于单纯放疗，而在晚期鼻咽癌患者中则不然。本研究入组的患者均为福州92分期Ⅱ期患者，属于上述研究中的低危患者，因此，研究发现已顺铂为基础的同期化疗方案通过减少远处转移使Ⅱ期鼻咽癌患者生存获益不足为奇。
然而，同期化疗亦可能弥补二维常规放疗的不足，提高鼻咽癌的局控率，从而改善生存。目前，国内运用越来越普遍的调强适形放疗（IMRT）技术既能给予肿瘤靶区大剂量以提高局控率，又能降低正常组织或器官受照射剂量以减少正常组织并发症，从而提高治疗增益比。IMRT作为一种局部治疗手段，在控制远处转移灶方面作用较小，因为大部分鼻咽癌远处转移是在局部区域控制良好的情况下发生的。远处转移是T1——2N1期患者治疗失败的主要原因，且本研究及既往研究结果均表明化疗可减少低危鼻咽癌的远处转移。因此，若将IMRT和同期化疗相结合，不仅可提高T2N1期患者的局控率且可减少远处转移。
在IMRT时代，CCRT方案可能是Ⅱ期尤其T2N1期鼻咽癌患者的合理选择方案。由于IMRT可提高鼻咽癌的局控率，CCRT对Ⅱ期鼻咽癌患者的获益可能会减少，须开展基于IMRT的同期放化疗治疗Ⅱ期鼻咽癌的临床试验。