抗肿瘤药物与急性肾损伤

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　　一、概述

　　近年来随着医学科学的发展，肿瘤患者的生存率明显提高。抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物，向针对多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。化疗、联合化疗及综合疗法在不断提高肿瘤的治疗效果，但抗肿瘤药物的毒副作用仍是阻碍其应用的主要因素。肾脏作为药物代谢和排泄的重要器官，常受到抗肿瘤药物的严重影响。抗肿瘤药物的肾毒性多为剂量依赖，或在联合用药后加重，而且临床表现轻重不一，出现时间长短不等，有的甚至可延迟至停药后的数年。因此，充分了解抗肿瘤药物的肾毒性特征，对于减少药源性肾损害具有重要意义。

　　具有肾毒性的抗肿瘤药物包括烷化剂类、抗代谢药类、抗生素类和金属铂类化合物等。这些药物引起肾脏损害而产生的临床表现主要有肾小管功能障碍、肾内梗阻、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、溶血尿毒症综合征等。由于肾脏损害多依赖于药物剂量，正确掌握用药剂量、严格控制累积剂量，是减少和防止肾脏损害的重要措施。

　　二、烷化剂类

　　烷化剂类抗肿瘤药属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其它增生较快的正常细胞也同样产生抑制作川，因而会引起许多严重的不良反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发和肝肾毒性等。

　　1、氮芥类

　　氮芥类是最旱应用的抗癌药，包括关**（溶肉瘤素）、氮甲（甲酸溶肉瘤素）以及）广谱抗癌药环磷酸胺和异环磷酸胺等。大剂量环磷酸胺主要通过收缩入球小动脉，而影响肾小球滤过率或因其结品堵塞远端肾单位，造成肾内梗阻病变，可以发生急性肾衰竭，其预防方法是水化和利尿以稀释尿中的代谢产物。

　　2、亚***类

　　亚***类抗肿瘤药物包括卡莫司汀（卡氮芥）、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀、雷莫司、链脲菌素、环亚硝脲、甲环亚硝脲、氯乙亚硝脲等。卡莫司汀可引起氮质血症，肾功能减退。链脲菌素肾毒性以肾小管损伤为多且多重于肾小球，蛋白尿是首发表现，出现急性肾小管坏死。

　　3、非氮芥类药物

　　特莫唑胺用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤。群体药物动力学分 <http://cme.iiyi.com/>析表明，肌酐清除率在36-130 ml/min·m2范围内本品口服给药后的清除率无影响。中重度肾功能不全患者给药时须谨慎。白消胺可通过细胞毒性作用使核酸的转化加快，造成血尿酸增高，引起急性肾衰竭。

　　三、抗代谢药

　　1、叶酸拮抗剂甲氨喋呤

　　甲氨喋呤对氢叶酸还原酶具有高度亲和力，与其结合后阻二氢叶酸还原酶为四氢叶酸，从而干扰DNA的合成。大剂量甲氨喋呤在组织蓄积产生细胞毒性，肾功能不全和骨髓抑制是人剂量甲氨喋呤治疗引起死亡的主要原因。其代谢产物7-羟基甲氨喋呤解度甚低，尤其容易在酸性环境，形成结品，破坏后抗酸崩解产牛人量尿酸经肾排泄，在肾小管沉积堵塞，导致肾小管功能损害，急性肾衰竭。

　　2、嘧啶拮抗物

　　尿嘧啶衍生物5-氟尿嘧啶单独使用时多不发生肾毒性，但合并其他药物如丝裂霉素治疗时，肾毒性发生率接近10%，死亡率高。临床呈两种类型，部分病人表现为溶血性尿毒症综合征，因急性、爆发性肾衰竭常在3-4周内死亡。

　　四、抗生素类

　　1、环类抗生素

　　包括依达柔砒星（去氧红霉素）、砒柔砒星（砒喃阿霉素）、阿霉素、戊柔砒星等。多柔砒星属于核有类物质，它能在体内代谢产生自由基和脂质过氧化物，从而造成肾小球上皮细胞病理改变及基底膜和上皮细胞构成的阴离子屏障减退、甚至消失，产生大量蛋白尿。动物实验表明，大剂量使用阿霉素（7.5 mg/kg或总剂量）可诱发阿霉素肾病。

　　2、丝裂霉素

　　丝裂霉素对血管上皮有直接的损害，有时可引起爆发性微血管溶贫，死亡率高达50%以上，输血可促发或加重。因而使用丝裂霉素时应避免输血，治疗措施是血液透析和血浆去除法。

　　五、金属铂类化合物

　　常见的有顺铂、卡伯、奥沙利铂、茶达铂等。顺铂引起的肾脏损害是剂量限制性毒性，主要表现为血清肌酐水平升高，组织学表现肾小管上皮细胞坏死、变性、间质水肿、肾小管扩张，严重时出现肾功能衰竭，急性肾小管坏死。高剂量的顺铂需要水化，人量水化及利尿可明显减轻顺铂的肾毒性。

　　总之，抗肿瘤药物产生肾脏损害一方而是由肾脏独特的生理结构决定的：原尿浓缩，使尿中药物浓度远高于血药浓度，易产生结品阻塞肾小管；肾脏重量占体重的0.4%，而血流量约占心搏血量的25%,当对肾脏有害的抗肿瘤药物及其代谢产物随血流到达肾脏时更容易产生病变。另一方而和抗肿瘤药物及其代谢产物的肾毒性有关，肾脏代谢酶活性高，有此抗肿瘤药物在此转化时产生有毒物质。肿瘤患者出现肾损害时，应多方而考虑其他相关因素，首先要检测肾功能，在已有肾小球滤过率降低的患者和老年人应予以减量；化疗时应很好水化；避免联合使用有肾毒性化疗药物；注重掌握药物的累积剂量以及加强对肿瘤化疗病人的定期随访。针对本身具有肾毒性的抗肿瘤药物，可以根据药物的清除率调整用量，避免药物在肾脏累积。对于本身有肾毒性作用又是通过代谢产物起到抗肿瘤作用的药物，可以直接用代谢产物给药，从根本上避免肾脏损害。