中国艾滋病防止28年重大研究回眸

l****2

基础研究：抗HIV 潜伏治疗有突破
首都医科大学附属北京佑安医院感染中心吴昊教授牵头的“十一五”专项课题“HIV 病毒储藏库的控制策略研究”,取得的重要成果：（1）建立HIV-1 病毒定性、定量检测方法，并以此对病毒储藏库进行分析，揭示了HIV-1 病毒贮藏库动力学变化的特点；（2）在我国首次建立规范化的HIV 前病毒研究队列和系列标本库；（3）建立了HIV 潜伏感染的T 细胞、DC 细胞及干细胞研究模型；（4）建立了潜伏感染的转基因小鼠模型；（5）建立了天然植物化合物粗提库，筛选出具有HIV-1 潜伏病毒激活作用的3 种天然植物；（6）发现1 种中药造词及6 种类组蛋白去乙酰化酶（HADC）抑制剂对HIV 潜伏具有干预作用。初步阐明其中2 种HDAC 抑制剂的干预作用与NF-κB 信号通路的激活及HIV 调控区（LTR）核小体1 上的组蛋白乙酰化修饰有关。这些化合物有望率先进入我国抗HIV 潜伏治疗的临床试验，弥补我国在抗HIV 潜伏治疗领域的空白，并为艾滋病的彻底治愈开辟新途径；（7）发明了一种位点特异整合性慢病毒载体及制备方法（专利已授权），该载体与RNAi 技术结合将成为抗HIV-1 潜伏的新型干预技术。
筛查：从源头阻断HIV 传播
吴昊教授主持的北京市科技重大专项课题“艾滋病高危人群监测、筛查及防控策略研究”取得以下成果：（1）建立了一种经济实用、高通量筛查HIV 感染的方法。根据我国主要流行的HIV 病毒株设计多套引物，结合小型[根据相关法规进行屏蔽]和逆转录PCR（RTPCR）、巢式PCR 等技术，成功建立用于HIV 感染的核酸[根据相关法规进行屏蔽]检测方法，使检测成本降低98%,应用该方法在高危人群中进行HIV 病毒核酸筛查，可及时发现早期感染者并进行干预，有效降低HIV-1 的传播，降低艾滋病的发病率；（2）在实践中摸索出一条“医护人员，科研人员及非[根据相关法规进行屏蔽]组织（NGO）三位一体”的高危人群急性期筛查模式，建立了6000 人的***性恋接触人群（MSM）高危人群队列及310 人的HIV 急性感染期患者队列（全世界最大的HIV 急性感染者队列）。通过锁定高危人群及感染时期，管理传染源，阻断艾滋病传播，建立一种新的行之有效的艾滋病防控措施，以减少艾滋病的传播，最终降低艾滋病的发病率；（3）在建立新发感染者队列的基础上，创建了系统的标本库、数据库、实验技术及质量控制平台，为研究艾滋疾病病进展状态（长期不进展者、典型进展者和快速进展者）的流行病学、病毒生物学、机体抗病毒免疫应答和人类基因特征提供数据平台及技术平台，从而获得我国HIV 传播和疾病进展规律的关键数据，为研发新的治疗方案、获得疫苗新靶标提供重要依据，亦为降低艾滋病发病率和死亡率奠定科学基础。
预防：推广药物试点降低相关死亡
第十二届吴杨奖获得者，中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心主任吴尊友教授自1995 年开始，率先深入***者等人群开展系列干预试点，作为技术负责人，设计{MOD}治疗***试点并策划全国推广，使{MOD}治疗从2004 年8 个试点门诊共治疗1208 例***者，发展到2010 年701 个门诊共治疗30 多万人，预防了近万人感染HIV.2005 年以来，吴尊友教授探索艾滋病防止工作的量化管理，促进感染者发现、干预、治疗等，使HIV 新感染从2005 年的7 万人降至近年来约5 万人，治疗患者人数从2005 年的2万人上升至2010 年的10 万人，预防了大量艾滋病相关死亡。
治疗：探索适合中国的方案及国产药物
肯定两种优选方案 2005 年，北京协和医院李太生教授对我国国产药的三种治疗方案：Ⅰ、齐多夫定（AZT）+ 去羟肌苷（DDI）+ 奈韦拉平（NVP），Ⅱ、司他夫定（D4T）+ 拉米夫定（3TC）+ 奈韦拉平，Ⅲ、AZT+3TC+NVP 进行了疗效评估。13 个临床中心参与该试验，共纳入198 例初治的成年艾滋病患者，分别用Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ方案治疗1 年。结果显示，国产抗艾滋病防止药物的总体疗效较佳；三个方案中，Ⅰ方案的病毒完全抑制率为40%——50%,Ⅱ、Ⅲ方案的病毒完全抑制率可达68%——69%,与国外同类药物的疗效相近（见图1）。这项研究首次肯定了国产药物的疗效，并优选出Ⅱ、Ⅲ两个治疗方案，具有重要意义。
药物副作用研究国产药物毒副作用较大，25% 的患者因此被迫停药或换药。在此前提下，李教授对国产药物毒副作用进行了研究。结果发现，NVP 肝毒性与患者基线CD4 +水平、血药浓度及是否合并丙型肝炎相关。国外报道称，女性患者治疗前CD4 +> 250个/mm3、男性患者治疗前CD4 +> 400 个/mm3 时出现肝毒性。而此研究表明，我国艾滋病患者NVP 肝毒性在治疗前CD4 +> 250个/mm3 时最高，并无性别差异。李教授说，我国NVP 应用剂量较国外高（200 mg/ 次，2 次/ 天）可能是造成NVP 血药浓度高以及肝毒性大的主要原因。此外，脂肪异常分布主要由D4T 引起，骨髓抑制主要为AZT 的毒副作用，此结果与国外报道相同。该研究的临床意义在于，合并丙型肝炎、治疗前CD4 +> 250 个/mm3 的艾滋病患者，应避免使用NVP.
适合我国人群的治疗攻略探索为进一步寻求低价位、低副作用、低发病率、低病死率的抗艾滋病治疗策略，2008 年，李教授对艾滋病抗病毒治疗进行了独创性探索。
据李教授介绍，“十一五”研究发现，AZT 的骨髓抑制和胃肠道副作用主要出现于治疗的前6 个月，之后很少出现。而D4T的脂肪分布异常主要出现于1 年以后，初始治疗前6 个月很少见。因此，研究将选取的510 例初治患者完全随机分为两组，B 组170例，应用AZT+3TC+NVP;A 组340 例，应用D4T+3TC+NVP,治疗6 个月后，B 组继续原有治疗方案，而A 组再次随机分为两组，其一继续D4T+3TC+NVP治疗，C 组用AZT+3TC+NVP治疗（见图2）。结果显示，三种治疗策略的疗效基本一致，病毒完全抑制率均可达到70%,赶上国际先进水平；一组患者的骨髓抑制率高达14.7%,而三组仅为3%.这一发现针对中国等发展中国家，Ⅲ方案在低成本基础上保持疗效，并最大限度地减少AZT 和D4T 的副作用，为艾滋病患者的最佳初治治疗策略。
关注：加强研究扩大检测治疗
有国外专家预测：“未来十年将是终结艾滋病的十年。”我国今年防止艾滋病的主题为：行动起来，向“零”艾滋迈进。北京佑安医院张彤教授指出，“零”目标的实现离不开医学研究，医学研究不仅为预防和治疗艾滋病提供科学依据和有效措施，也为消除歧视提供专业指导。具体实施应包括以下几个方面：首先应加强艾滋病病原学研究，进一步明确HIV 的致病机制；再者，医学研究的重点应探索病毒与人体相互作用的机制，努力寻找艾滋病储存库的清除方法；最后，应开展艾滋病疫苗研究，寻找有效的艾滋病疫苗。吴尊友教授指出，目前防止艾滋病面临的困难是歧视，由于歧视使很多感染者未被及时发现和治疗。***于2010 年12 月31 号***《***关于进一步加强艾滋病防止工作的通知》，对以上问题提出了针对性的要求：（1）扩大宣传；（2）扩大检测，最大限度的发现感染者，现在发现的感染者比例占实际感染者< 50%;（3）扩大预防传播，减少性传播；（4）扩大综合干预覆盖面；（5）扩大治疗。吴教授强调：“目前艾滋病死亡率仍在不断攀升，因为我们推进抗病毒治疗的速度赶不上预防发展的速度。所以现在最有效的方法就是扩大检测，扩大治疗，这也是我们当前最重要的工作。”
结语
李太生教授在采访中指出，距离艾滋病的完全攻克还需很长时间，关键在于基础研究。目前我们对其治疗已取得了阶段性成果，艾滋病患者已实现长期存活，这为艾滋病的攻克赢得了时间和希望。张彤教授也表示，HIV 与人体相互作用免疫机制，新型药物的开发，高危人群及其相关人群的防控、艾滋病机会性感染的治疗、新型诊断试剂的研究、生物预防技术和产品以及艾滋病疫苗的研究是目前值得关注的研究热点。