2012肾癌治疗指南治疗解读

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  　　2012肾癌治疗指南治疗解读　　基于中国人群肾癌的流行病调查资料和临床研究结果，重庆新桥医院肿瘤生物治疗中心、全军肿瘤治疗中心专家讨论制定了“2012年版中国肾癌治疗指南”，从而更好的让你了解肾癌的诊断、治疗和预防。
　　一．局限性肾癌术后辅助治疗
　　肾癌手术切除后，20-30％患者可能会出现局部复发或转移。肺脏是最常见的远处转移部位，发生于50-60％的患者。术后中位复发时间为1-2年；多数在3年内复发。无复发转移期（手术至确认复发的时间）越长，生存期越长。
　　术后（手术完全切除病灶）辅助治疗的地位并没有得到确认。pT1a期5年生存率高达90%以上，pT1b~pT2期肾癌手术后1~2年内约有20%~30%的患者发生转移。尚未有全身治疗可降低复发转移可能性的循证医学证据。随机对照临床试验针对局部进展期的肾癌根治术后的患者，进行了长期低/高剂量IFN-α或高剂量IL-2与单纯观察组比较，结果发现这些辅助治疗与单纯观察组比较并未延长无复发转移时间，总生存亦未得到改善。单纯的观察随访仍是肾癌根治术后的标准处理。如果有可能，可选择适宜患者进入临床试验。即使是术中发现有淋巴结受累，或者肿瘤未能切净，进行术后放疗也不能够使患者获益。
　　二．转移性肾癌的内科治疗
　　转移性肾癌主要是指临床分期为Ⅳ期的患者，根据之前AJCC临床分期，Ⅳ期包括任何T4病变、任何N2病变以及M1病变。指南推荐这部分患者采用以内科为主的综合治疗，外科手术是转移性肾癌辅助治疗的重要方法。
　　虽然中、高剂量IFN-α或（和）IL-2一直被作为转移性肾癌标准的一线治疗方案，结合我国的具体情况，指南推荐将中、高剂量IFN-α作为治疗转移性肾细胞癌的基本用药，同时根据NCCN、EAU肾癌指南，将分子靶向治疗药物（Sorafenib，Sunitinib，Temsirolimus，贝伐单抗联合干扰素-α）作为转移性肾癌主要的一、二线治疗推荐。
　　1．生物治疗
　　目前国内开展的肿瘤生物免疫治疗以自体细胞免疫治疗为主。由于自体细胞治疗的最终制品不是某一种单一物质而是一类具有生物学效应的细胞，其制备技术和应用方案具有多样性、复杂性和特殊性，因此开展单位需是国内三级甲等医院，具有卫生行政部门核准登记的与应用自体免疫细胞治疗技术有关的诊疗科目的单位。该单位需制定严格的操作标准和审核机制，从业人员必须经过卫生行政部门认可的自体免疫细胞治疗技术系统培训并考核合格，且取得过《医师执业证书》的有10年以上，有开展免疫细胞技术临床诊疗相关经验人员方能上岗。
　　是用调节和增强肿瘤患者机体的免疫功能来清除病人体内癌细胞的一种成熟治疗手段。它通过提取人体特定的免疫细胞，对其进行体外诱导、扩增、激活，使其具有高识别和杀伤肿瘤的能力，再回输到病人体内，不仅增强患者机体免疫能力还能抑制或清除各种癌细胞。具有不伤身体、无痛、无毒副作用等特点，逐渐为大家所认知，运用生物治疗进行治疗可以有效提高患者的生存率，提升患者的生活质量。并且，值得高兴的是生物治疗发挥识别和杀伤肿瘤细胞的功能不受MHC等因素限制，适用于大部分的肿瘤病症。
　　2．分子靶向治疗
　　索拉芬尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），具有双重的抗肿瘤作用,一方面通过抑制
　　RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。
　　TARGET试验（TreatmentApproachesinRCCGlobalEvaluationTrial）奠定了索拉芬尼作为转移性肾癌细胞因子失败后二线治疗的地位，共入组905例患者，均为透明细胞癌，有可测量病灶，既往8月内一次细胞因子治疗失败，ECOG为0或1，预后中等或较好的患者。绝大多数患者曾行肾癌切除术。主要研究终点为OS，次要终点为PFS。初步结果显示，疾病控制率达80%，仅有2%获PR。与安慰剂相比，索拉芬尼明显延长了PFS（24wvs12w），初步中位生存报道为（19.3mvs15.9m）。因此，安慰剂组转换服用索拉芬尼，结果生存率提高了30%。如果去除安慰剂组交叉接受索拉非尼治疗的干扰因素，其中位生存SorafenibVs安慰剂为19.3mVs14.3m(P=0.0287)。该试验显示索拉芬尼与安慰剂对比明显延长了PFS，二次分析显示总生存也明显获益。
　　国内进行了索拉非尼治疗中国晚期肾细胞癌患者安全性及疗效分析的研究，该研究为开放、多中心、非对照临床研究，共入组62例晚期肾癌患者（既往接受过至少一个全身治疗方案），5例因副反应退组，57例患者可评价。全组中位年龄53岁，男性43例，接受索拉芬尼400mgbid至少2月。结果CR1例（1.75%），PR11例(19.3%),SD36例（63.16%），疾病控制率达84.21%，中位PFS时间41周，中位OS未达。G3/4副反应包括手足皮肤反应（16.1%），腹泻（6.45%），高血压（12.9%），白细胞减少（3.2%），高尿酸血症（9.7%）。其疾病控制率（CR+PR+SD）与TARGET试验的报道基本一致。
　　因此中国肾癌治疗指南推荐索拉非尼用于转移性肾癌的治疗，其具体用量为索拉芬尼400mgbid/日（推荐等级B）。
　　其他分子靶向药物，如舒尼替尼、Temsirolimu、贝伐单抗联合干扰素作为NCCN指南推荐的转移性肾癌的一二线治疗，由于上述药物大部分未在国内上市，且缺乏国内相关临床试验，本次指南未具体阐述。
　　国外报道舒尼替尼（sunitinib）一线治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床试验证实Sunitinib组有效率为44％，显著高于干扰素组（11％），其中位PFS时间为11个月，显著高于干扰素组5个月，且总生存方面具有生存优势，因此被NCCN指南推荐为转移性肾癌的一线治疗，证据水平为?类。2008年该药已经于国内上市，但由于缺乏国内人群的治疗数据，指南尚未将其列入转移性肾癌的治疗推荐。
　　另外mTOR抑制剂Temsirolimus(TEMSR,CCI-779)是mTOR（调节细胞生长和血管形成的信号蛋白）的特异性抑制剂。CCI-779被NCCN指南推荐为复发或无法切除的IV期MSKCC评分较差的转移性肾癌患者的一线治疗（透明细胞为主和非透明细胞为主型，?类证据）。贝伐单抗联合干扰素的大规模随机、对照、双盲的Ⅲ期临床试验（AVOREN）研究结果显示，贝伐单抗联合干扰素与单纯干扰素相比，能够显著延长患者的PFS（尤其是MSKCC评分较好的患者，13.1月vs7.5月）并提高疗效（30.6%vs12.4%）。NCCN指南推荐贝伐单抗联合干扰素用于转移性肾癌的一线治疗。但由于缺乏国内人群的治疗数据，中国指南亦尚未将其列入我国转移性肾癌的治疗推荐。
　　3.化疗
　　尚不能确定常用化疗药物（无论是单用还是联合应用）对转移性肾癌的疗效，化疗联合IFN-α或(和)IL-2也未显示出优势。近几年以二氟脱氧胞苷为主的化疗对转移性肾癌取得了一定疗效，也可作为一线治疗方案（证据水平Ⅲ）。
　　4.放疗
　　对局部瘤床复发、区域或远处淋巴结转移、骨骼或肺转移患者，姑息放疗仅可达到缓解疼痛、改善生存质量的目的。近些年开展的立体定向放疗（γ刀、X刀、三维适形放疗、调强适形放疗）对复发或转移病灶能起到较好的控制作用。尸检结果显示，死于肾癌的患者中15%有脑转移，60%~75%脑转移的患者有临床症状或体征，主要表现为头痛(40%~50%)，局灶性神经症状(30%~40%)及癫痫(15%~20%)等症状和体征。肾癌脑转移患者的治疗也应采用以内科为主的综合治疗，但对伴有脑水肿症状的患者应加用皮质激素；脑转移伴有其他部位转移的患者，激素和脑部放疗是治疗的重要手段。对行为状态良好、单纯脑转移的患者可选择脑外科手术（脑转移灶≤3个）、立体定向放疗（脑转移瘤最大直径3~3.5cm）或脑外科手术联合放疗。
　　三．孤立转移灶的治疗
　　对根治性肾切除术后出现的孤立性转移瘤以及肾癌伴发孤立性转移、行为状态良好的患者，指南推荐选择外科手术治疗。肾癌最常见发生转移部位是肺，孤立性肺转移首选手术治疗，然后再进行以内科为主的综合治疗。
　　在RCC所有的转移部位中，骨转移占20%~25%。而尸检发现死于RCC的患者，其骨转移率为40%。肾癌骨转移患者的治疗应采用以内科为主的综合治疗，包括局部放疗和同时给予双磷酸盐控制骨痛并预防骨不良事件的发生。但对骨转移伴有病理性骨折、脊髓的压迫症状及承重骨伴有骨折风险的患者，符合下列3个条件者指南推荐首先选择骨科手术治疗：①预计患者存活期＞3个月；②体能状态良好；③术后能改善患者的生活质量，有助于接受内科治疗和护理。
　　四、小结
　　肾癌治疗指南2012年版将临床试验的循证医学证据作为外部证据，同时将国内外的相关数据二者有机的结合，以外部证据为基础，以内部证据为依托，采用国际通用的适应症Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级分类并同时将证据水平以A、B、C三级的方式表示，试图建立适合中国临床实践并有充分循证医学证据支持的治疗指南。