（转帖）老药新用：从钟南山院士获《柳叶刀》优秀论文奖说起

公**秋

特此说明：本帖为转帖 ！楼主在学习钟院士的文章的时候，偶然发现此文章，觉得非常有意义，所以就拿过来跟大家分享。                            

                            老药新用：从钟南山院士获《柳叶刀》优秀论文奖说起

我国著名呼吸疾病专家钟南山院士领衔的一篇文章《羧甲司坦对慢性阻塞性肺疾病急性发作的作用（PEACE研究）：一项随机安慰剂对照研究》，最近以最高票数获评为国际医学权威杂志《柳叶刀》2008年度优秀论文。

这项在我国多个城市共23所医院进行的协作研究显示，已上市多年、过去一直作为祛痰“老药”的羧甲司坦，可以“新用”为减少慢阻肺发作24.5%，改善患者生活质量，而且成本低廉，每年治疗费用只有国际常规标准治疗的15％。

《柳叶刀》杂志对论文评价称：“2003年至2033年，预计中国将有6500万人死于慢性阻塞性肺疾病。钟南山和同事的研究表明，羧甲司坦能够以低廉的成本，减少慢性阻塞性肺疾病的发作，同时改善患者的生活质量。这对发展中国家治疗这一疾病具有重要的指导意义”。

一、何谓老药新用

老药新用目前尚无明确概念，一般是在时间上指药物上市后数年（10年），用药途径改变或超出药品说明书范围的用途。

二、老药新用的发现

（一）利用药物的副作用：典型的药品是红霉素治疗胃肠道功能障碍就是利用其对胃肠道的不良反应的结果。

（二）意外发现：“伟哥”是Viagra（商品名）的中文译名，英文名为 “万艾可”。其化学名称为枸椽酸西地那非（SildenafiCitrate）。众所周知，伟哥最初是用来治疗咽峡炎的药物。1992年，厂家在对药物进行临床观察时却偶然发现，伟哥还能通过改善**血液循环而治疗阳痿病症。从那以后，伟哥的这一药物副作用便风靡全球。据美国杂志列出世界十大偶然发现：伟哥排第一。

（三）原作用机制的延伸：A型肉毒杆菌毒素（Botulinum Toxin Type A）这是一种神经毒剂，可以抑制运动神经冲动的传递，而使局部肌肉不能收缩或是肌肉张力下降。早在1960年，美国科学家就成功地制备了A型肉毒杆菌毒素，并用于肌肉张力性疾病的治疗。15年前，该毒素正式用于临床，治疗诸如斜视、眼肌痉挛，面部抽搐、肌肉痉挛性斜颈及痉挛性发声困难等疾病，取得了良好的效果。1989年，A型肉毒杆菌毒素正式注册为商品，商标为“BOTOX”，并被美国食品药品管理局（FDA）核准用于12岁以上的肌肉张力性疾病，如斜视，眼肌痉挛等的治疗，近几年才被用于美容整形，主要是治疗面部皱纹。BOTOX注入产生皱纹的肌肉内，会阻断神经递质乙酰胆硷的释放，从而使肌肉张力下降或是肌肉瘫痪麻痹，皱纹也随之而逐渐消失，皱纹去除效果颇佳，被许多求美者所接受。

（四）新的机制推进老药新用

1、反应停提起反应停大家并不陌生，而且很容易和一种先天畸形—海豹儿联系在一起，它的通用名叫沙力度胺（Thalidomide），化学名是酞胺**酮。1970年以后，经过大量谨慎而客观的临床实验观察发现，反应停对结核、盘型红斑狼疮、阿弗它溃疡、白塞氏、艾滋病、卡波济肉瘤、骨髓移植时发生的移植物抗宿主病以及多发性骨髓瘤等多种疾病都有一定的疗效。据业内人士估计，2005年全球反应停总销售额已达10亿美元，且市场发展势头十分强劲。沙力度胺已广泛应用于血液科、肿瘤科、皮肤科及风湿免疫科等，目前批准应用的疾病有：多发性骨髓瘤、骨髓纤维化、骨髓异常增生综合征、急性髓样白血病、慢性粒细胞白血病、系统性红斑狼疮（SLE）、强直性脊柱炎（AS）、白塞氏病（Behcet’s）、复发性口腔溃疡、类风湿关节炎（RA）、系统性硬化症(SSc)、成人Still‘s病、麻风病的结节红斑等。其抑制血管形成及抑制肿瘤生长、减少肿瘤转移(抑制内皮粘附分子包括VCAM-A和E-selectin)作用也广泛应用于肿瘤治疗。众多研究发现沙力度胺具有以下作用机理（1）免疫调节作用，认为它能抑制白细胞对炎症部位的趋化、降低白细胞的吞噬作用、抑制单核细胞产生肿瘤坏死因子ａ（TNF-ａ）。（2）非免疫调节作用有抗血管新生（降低VEGF, BFGF）、抗肿瘤细胞增殖和促凋亡活性、逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐药作用、中枢神经镇静作用等。

2、呋喃唑酮（痢特灵）据说在“文革”农村赤脚医生用痢特灵治疗胃溃疡有效，当时医疗届并不认可。随着对消化性溃疡的发病机制的新认识，与幽门螺旋杆菌有关。痢特灵有杀灭幽门螺旋杆菌理应对消化性溃疡有效。

3、红霉素常用为抗感染药物，新用途发现对糖尿病性胃轻瘫、腹部手术后恢复肠蠕动等胃肠功能障碍有效，得益于近年来发现红霉素对胃肠运动有类似胃肠多肽蠕动素的作用，这可能是由于红霉素与蠕动素受体结合，充当蠕动素激活剂的作用，从而改善胃肠运动功能失调。红霉素可用于平喘，是因为它具有拟肾上腺糖皮质激素样作用，并可降低细胞色素P-450复合体活性，改善通气症状。在日本，红霉素已被厚生省批准为治疗弥漫性细支气管炎哮喘的特效药物，在患者无炎症时用药同样奏效，故认为与抗感染作用无关。

4、羧甲司坦本药为法国专家发明的一种祛痰药，属于口服黏液溶解药。它可改变痰的黏蛋白浓度，从而使黏痰液化，并能加强呼吸道纤毛运动，促进痰液排出。它在体外无明显的黏液溶解作用，但口服后可使黏痰液化，易于咯出。另外，它还具有抗炎作用，用药后可见呼吸道炎症反应减轻，组织修补增强。羧甲司坦在亚洲、欧洲被广泛应用于急、慢性呼吸系统疾病排痰，慢性副鼻窦炎排脓，化脓性中耳炎排液的患者。

5、硝苯地平(心痛定) 原为防止高血压的药物。现在发现硝苯地平可用于痛经，大多数病人再用药后5-10分钟疼痛即缓解消失，直至月经结束也不会复发。是由于它能抑制钙离子从子宫平滑肌细胞外流入细胞内，促使子宫平滑肌松弛，从而起到治疗痛经的作用。

6、托吡酯（Topiramate　）为抗癫痫药物。目前发现有治疗2型糖尿病和肥胖症的作用。动物实验证明，托吡酯有胰岛素促泌剂和胰岛素增敏剂作用。

7、阿司匹林是一种有100多年使用史的老药，原是用来解热止痛的药物，也是老药新药研究最早、发现新用途最多的药物。通过Google搜寻“阿司匹林新用途”发现相关文章22500余篇。由于其疗效确切，毒副作用小而在国内外临床应用中久盛不衰。关键是随着用药机制的研究进展，而发现更多的新用途。

三、老药新用存在的问题

（一）药品说明书没有收录。老药新用主要还是面临一个法律依据和学术依据的问题，说明书没有规定的，缺乏法律依据，没有权威部门说明的，缺乏学术依据，还需要关注其它药理作用和不良反应的发生。

（二）多是经验用药，临床病例较少。许多老药新用的报道其临床观察病例不多，机理尚不明了，缺乏对照试验，是必然性还是偶然性，大有进一步研究的必要。

（三）还有一些老药新用的报道忽视了个体差异，未必所有病人都达到期望的效果。

（四）老药新用，不应忽视药物的不良反应。近年来，维生素E预防和治疗动脉粥样硬化症。因此，又有一些心血管疾病患者用大剂量维生素E进行自我药疗。殊不知，大剂量服用会引起各种疾患：如血栓性静脉炎或肺栓塞，这是由于大剂量服用维生素E可引起血小板聚集和血栓形成；出现头痛、头昏、眩晕、视力模糊、肌肉衰弱、肌痛；可使糖尿病或心绞痛明显增重；也可使激素代谢紊乱、凝血酶原降低、血中胆固醇和甘油三酯水平升高。

（五）推广使用困难老药价格便宜，利润低，药品厂家难以生产。钟南山院士也遇到难题，羧甲司坦原来只是祛痰药物，属老药。但要推广于慢阻肺治疗，包装说明就得改，钟南山院士曾找过药厂，希望能向患者推广，但厂方认为这种“老药”已经过了专利申报期，而且全国不少药厂都有生产，不见得有什么利润。

总之，不少报刊杂志常宣传一些老药新用的知识，于是，不少人不加分析，不遵医嘱，便自作主张拿来试用，这样做不仅无益于治疗，有时还适得其反。因为老药新用，必须在有丰富实践经验的医务人员指导下，全面分析，权衡利弊，谨慎进行。

公孙：纯粹转帖非楼主爱好。当然得做出一些评论，或者添油加醋，呵呵

公**秋

羧甲司坦对慢性阻塞性肺病的急性发作的作用（PEACE研究）：一项随机、安慰剂对照研究。

由中国工程院院士、广州呼吸疾病研究所所长钟南山领衔的一项大规模研究发现，预防性口服一种常用的廉价祛痰药物羧甲司坦，可减少24.5%的慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重，使COPD常规治疗费用减少85%。

该研究是多中心、随机双盲、安慰剂对照的平行试验，入选了全国14个城市22家医院的709例COPD患者(年龄40~80岁，病程至少2年)，其中治疗组354例，对照组355例。治疗组患者每天服用羧甲司坦1500mg，为期一年。研究结果显示，羧甲司坦长期治疗能预防COPD的急性加重。治疗一年COPD累积急性加重次数羧甲司坦组比对照组显著减少，每年每人急性加重率在羧甲司坦组减少了24.5%，其疗效接近于国际上标准的吸入糖皮质激素，或长效抗胆碱能药物，并且其治疗效果不受COPD严重程度以及合并用药的影响。研究同时发现，羧甲司坦还能显著改善COPD患者的症状和生活质量，而且安全性良好，基本上没有不良反应。

研究者还发现，羧甲司坦除预防COPD急性加重外，还可以显著减少医疗资源的消耗。羧甲司坦是国产药，使用方便(口服)，较之国际标准的吸入治疗方法，常规治疗费用可减少85%，每人每年可节约治疗费用3670元，平均每例患者的急性发作治疗费用可节约2480元。

【背景】慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以气流受限为特征的疾病，其病理生理机制涉及许多方面，包括黏液高分泌状态、氧化应激及气道炎症。本研究旨在评价羧甲司坦，一种具有抗炎、抗氧化活性的黏液溶解剂（祛痰药物），能否减少COPD患者的年急性加重发生率。

【方法】我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在中国22所研究中心纳入了709例患者。纳入标准：诊断为COPD患者，支气管扩张剂吸入后的第1秒用力呼气容积（FEV1）与用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）小于0.7，FEV1在预计值的25%～79%之间，年龄为40～80岁，在过去2年内有至少2次急性加重但入选前4周内临床稳定。患者被随机分组接受1.5 g/d的羧甲司坦或安慰剂治疗1年。主要研究终点为1年的急性加重发生率。按意向治疗人群进行分析。
       【结果】354例患者被分至羧甲司坦组，355例被分至安慰剂组。每例患者的年急性加重发生次数在羧甲司坦组较安慰剂组显著减少[1.01（sx = 0.06）vs 1.35（sx = 0.06），RR 0.75（95%CI 0.62～0.92，P = 0.004）]。急性加重的预防效果与COPD的严重度、吸烟以及联合吸入糖皮质激素等因素无交互作用。羧甲司坦的耐受性良好。
       【结论】 黏液溶解剂羧甲司坦应该被作为预防中国COPD患者急性加重的一种有价值的治疗方法。

PMID:18555912（想看原文的同学请来这里）

公**秋

但羧甲司坦并未列入GOLD指南。也就是说欧美等制定指南的人员尚未全部接收这个观点。大家可以保留自己的观点。

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请大家发表对以上老药新用的看法，或者结合自己的亲身经历。积分奖励。

z****2

好文章，值得学习与探讨

j****y

老药新用在顶级医院叫试验，在基层叫乱用，出现副作用还得自己兜着，希望能尽快加入药典或药理书内，让基层做到有理可依

公**秋

jdxcty 发表于 2014-3-24 19:00
老药新用在顶级医院叫试验，在基层叫乱用，出现副作用还得自己兜着，希望能尽快加入药典或药理书内，让基层 ...

有道理。讨论大多时候出真知。

s****9

5楼有道理，一般大夫出不起事啊

W****3

老药新用在顶级医院叫试验，在基层叫乱用，出现副作用还得自己兜着，希望能尽快加入药典或药理书内，让基层做到有理可依

w****0

比较矛盾，利与弊