白血病的进展

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　　白血病（Leukemia）是造血系统的恶性增生性疾病，是儿童最常见的恶性肿瘤。世界各地的流行分布特征不同，由于其致病因素目前还不十分清楚，因而缺乏很有针对性的病因预防手段。本文综述了近年来有关儿童白血病流行分布特征、危险因素等方面研究的主要进展。

　　1　分布特征

　　1.1　地区分布特征

　　美国“监测、流行病学和最终结果”（surveillence，epidemiology，and  end  results，SEER）1975～2000年的统计资料显示，世界各国或地区儿童白血病年发病率在2/10万～5/10万不等。美国2000年发病率为4.6/10万，其中ALL为3.5/10万；北欧国家[1]1998～2000年ALL达4.0/10万，AML为0.72/10万；英国约克郡1995～1997年为3.01/10万。儿童白血病的类型虽然都以ALL为主，但是西方国家ALL的比例比亚太地区低，发达国家的pre-BALL的比例较高[1]。提示儿童白血病的发病特点可能还受到社会环境的影响。

　　1.2　时间分布特征

　　不同年代世界各国或地区儿童白血病的发病情况也不同。美国1975～2000年间平均年增0.7%，其中，ALL增幅0.9%；北欧[1]1982～2000年的发病率以及类型相对稳定，ALL每年升高0.22%，AML每年增加0.58%；英国约克郡1974～1997年间增加了1.0%，但是AML增幅3.4%，Pre-BALL有增高的趋势；日本1986～1999年间，青少年时期ALL发病率有逐渐下降趋势，而AML发病率相对稳定，CML和MDS的发病率在青少年后期开始升高[2]。一些地区的生态学研究认为儿童白血病发病具有季节高峰特点，例如伊朗Shiraz[３]地区的高峰在秋冬季。

　　1.3　人群分布特征

　　1.3.1　年龄　美国婴儿白血病占儿童白血病的2.5%～5%，年发病率为3/10万活产婴儿，其中ALL约占2/3，为AML的2倍；1～4岁为儿童白血病的高发年龄，发病率高达7.66/10万。Horibe[2]的研究显示，日本儿童白血病分型的年龄特点是：1～4岁以AML-M7最多，5～9岁以AML-M2与t(8；21)为主，同时T-ALL逐渐增加，20～24岁其比例达31.2%，染色体数目大于50的高倍体在1～4岁最为常见（17.0%），青少年后期下降到3.9%，Ph1染色体阳性率10岁以后为9.9%，20岁以后增加到30.0%，AML-M3和t(15；17)在青春期后逐步增加。

　　1.3.2　性别　儿童白血病总体上是男性多于女性，但是北欧[1]近20年AML病例女性是男性的2.05倍，而婴儿白血病无性别差异。

　　1.3.3　种族　不少研究分析了儿童白血病的发病和预后的种族差异[4]。**流行病学研究结果显示，在美国本土与非本土出生的亚裔的儿童白血病发病率和类型无差异，但是比美国人低，特别是CLL。美国SEER1973～1998年5379例20岁以下白血病病例分析显示，白人比黑人发病率高，西班牙裔比非西班牙裔高。提示儿童白血病可能有一定的遗传背景。

　　2　危险因素

　　2.1　化学物质

　　2.1.1　杀虫剂　杀虫剂对儿童白血病的危险性倍受关注。Ma对北加州家庭使用杀虫剂的研究显示[5]，出生前1年到出生后3年间家庭使用过杀虫剂者，其儿童白血病的比率比（odds  ratio，OR）为2.8（95%CI 1.4～5.7），有2年杀虫剂暴露史的儿童，其OR为3.6（95%CI  1.6～8.3），孕前3个月、孕期、生后第1、2、3年开始接触杀虫剂的OR分别为1.8（95%CI 1.1～3.1）、2.1（95%CI  1.3～3.5）、1.7（95%CI 1.0～2.9）、1.6（95%CI 1.0～2.7）、1.2（95%CI  0.7～2.1），Ma的研究还显示杀虫剂对儿童白血病的影响仅与室内使用有关，而与室外使用关系不大。有研究证实，婴儿急性白血病的发病与家庭使用灭蚊剂有关。不少生态学研究和病例对照研究都认为，父母职业暴露杀虫剂（农场、麦田、农田、木材厂等）能增加儿童白血病发生的危险性。但是Feychting  [6]在2001年的一项队列研究认为儿童白血病与父母职业暴露无关。可见，杀虫剂的暴露可能是儿童白血病的一个致病因子，但因暴露的时间、地点和方式而异。

　　2.1.2　环境苯暴露　环境苯暴露可能是白血病的重要病因。Schuez[7]对美国和德国4个病例对照研究进行的汇总分析显示，母亲接触油漆可增加儿童白血病发生的危险性，孕前接触的OR为1.6（95%CI  1.1～2.4），孕期接触的OR为2.0（95%CI  1.2～3.3）。但是儿童或孕妇接触油漆溶剂是否会增加儿童白血病发病的危险性，不同研究的结果尚不一致。有些研究观察了交通密度以及主要公路或加油站附近的儿童肿瘤发病情况，结果都显示白血病发病率有所上升，但是没有显著性，说明少量的环境苯暴露对儿童白血病的发病可能并无多大影响。

　　2.1.3　父母吸烟　多项研究表明，父母吸烟与儿童白血病的发病关系不大，但是Shu[8]的病例对照研究（302例病例，558例对照）显示，母亲在孕前一个月吸烟会增加其子女发生ALL的危险性（OR=1.56，95%  CI  1.03～2.36）。Claire认为，孕母吸烟对儿童白血病发病的影响，可能与儿童细胞色素P1A1（CYP1A1）基因多态性有关[9]。

　　2.1.4　酒精　Shu[8]认为孕期饮酒是儿童白血病发病的危险因素（ORALL=1.43，95%CI  1.00～2.04；ORAML=2.64，95% CI 1.36～5.06），主要是增加了AML-M1和AML-M2的发病危险（OR = 7.62，95% CI  2.03～28.64），对于AML还具有量效关系。但Claire的病例对照研究的结论相反[10]，父母饮酒能降低儿童白血病发病的危险性（OR=0.7，95%CI  0.5～0.9），认为这可能得益于谷胱甘肽S转移酶M1（GSTM1）和CYP2E1基因的保护。不同研究的结论不同，可能与酒精饮料的品种、饮酒定义的界定等因素有关。

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　　2.1.5　药物　药物导致白血病的报道比较多，但对象主要是成人。一项1842例儿童ALL的病例对照研究表明[11]，母亲口服避孕药能增加儿童白血病的危险性（OR=1.5，95%CI  1.0～2.2）。Ross[12]分析了孕期使用的27种药物，其中羟氨苄青霉素、制霉菌素、克罗美芬、左甲状腺素、头孢克洛、曲美苄胺与婴儿白血病发病无关，但有5例ALL患儿的母亲孕期使用过复方磺胺甲基异恶唑，而对照组则否。生长激素治疗与白血病发病是否有关，报告各不相同。  　　2.2　离子照射  　　父母核职业暴露不会增加其子女白血病的危险性[13]。许多学者探讨了儿童直接辐射暴露的发病情况。Gapanovich[14]纵向比较了白俄罗斯1982～1986年（切尔诺贝利事件前）、1987～1994年、1995～1998年儿童白血病的发病情况，显示发病率并没有明显增加。而Noshchenko[15]对乌克兰1987～1997年的儿童白血病作病例对照研究的结果却显示，ALL和AML患儿接受的辐射量均高于非白血病组。Laurier[16]汇总了1987～2000年间19个生态学研究、6个队列研究和8个病例对照研究，认为氡辐射与白血病发病无关。Auvinen[17]对144627个儿童作了队列研究，探讨饮水中自然放射性物质对儿童白血病的影响，也不支持铀、镭226、氡会增加白血病发病危险性。最近有资料表明，一些治疗用放射性药物可以增加白血病发病的危险性。综上所述，离子辐射能否增加儿童白血病发病的危险性，目前尚无定论，其原因是否与辐射暴露的时间、剂量，或遗传背景有关，有待进一步研究。  　　2.3　电磁辐射  　　不少文献研究了高功率电台或高压电线附近白血病的发病率和住宅内磁场强度对白血病发病的影响，结论不尽相同，这可能与研究的样本量比较少，暴露测量的方法不同有关。Warteberg[18]对26个研究进行Meta分析显示，接触电磁用具的OR为1.23(95%CI  0.99～1.56)，而直接对磁场辐射量进行测量显示，其OR为1.34(95%CI  1.07～1.67)。有研究表明[19]，孕妇职业暴露于极低频电磁场也会增加小儿白血病发病的危险性（OR=2.5，95%CI  1.2～5.0）。  　　X射线与儿童白血病发病的关系各家报道不一。多数研究认为围产期父母接受低剂量诊断性射线或超声检查不会增加儿童白血病的危险性。Meinert[20]的研究表明，母亲职业暴露X射线对儿童白血病发病无影响，而受孕前父亲接受X射线检查却可增加其子女白血病发病的危险性（OR=1.33，95%  CI 1.10 ～1.61）。Claire的研究结果显示[21]，X线照射2次以上的OR为1.48（95%CI  1.11～1.97），其中女童的OR为1.67（95%CI  1.01～2.74）。  　　2.4　病毒感染  　　人类T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型（HTLV－1）与成人白血病发病的关系已得到证实。目前有关病毒感染在儿童白血病发病中的作用的研究并不多。一些生态学研究从时间与地区聚集性来探讨了儿童白血病与病毒感染的可能联系。Lehtinen[22]对芬兰和冰岛两国550,000位母亲进行病例对照巢式队列研究，检测其巨细胞病毒、EB病毒、人类疱疹病毒6的抗体以及EB病毒的DNA，并对其后代追踪15年，结果发现，EBVIgG和IgM同时阳性的母亲，是ALL的危险因素（OR=2.9，95%CI  1.5～5.8），因此认为EBV感染与儿童白血病有关。英国一个病例对照研究分析了1968～1997年间儿童白血病病例，结论支持感染性病因的假设[23]。法国的一个病例对照研究却认为婴幼儿期的一般感染对儿童白血病有保护作用[24]。  　　2.5　遗传易感性  　　白血病虽然不是遗传病，但却常有遗传背景。某些遗传性疾病，如Down综合症、Turner综合症、Fanconi贫血、Prader-Willi综合症等患儿的白血病发病率较高。[根据相关法规进行屏蔽]联合酋长国的近亲婚配率达50.5%，Bener[25]调查了该国69例ALL患儿，其中80%为近亲家庭，明显高于普通人群，病例对照研究还显示，该组ALL患儿的肿瘤家族史阳性率也高于对照组。美国儿童癌症中心协作组（CCG）[26]研究了2117例ALL和605例AML合并的先天畸形，在ALL病例中，多发胎痣、Down综合症、先天性心脏病和胰管畸形的OR分别为1.35、4.85、1.48和2.52，在AML病例中，出生缺陷的OR为2.90，其中，多发胎痣、Down综合症、先天性心脏病和智力迟滞的OR分别是1.89、76.80、2.07和14.47，均有统计学意义。一些研究显示自身免疫性疾病一、二级家族史是婴儿ALL的危险因素，部分自身免疫性疾病容易合并白血病。  　　2.6　其他  　　2.6.1　出生体重　出生体重与白血病的关系各家报道不一。Hjalgrim[27]对1962～2002年18个流调的10282例儿童白血病进行了Meta分析，以4kg为切点，ALL的OR为1.26（95%CI  1.17～1.37），AML的OR为1.27（95%CI 0.73～2.20）；作趋势分析，ALL的OR为1.12/1000g（95CI%  1.08～1.20），AML的OR为1.29/1000g（95CI%  0.80～2.06）。显示出生体重与ALL关系密切，但其原因还有待研究。  　　2.6.2　孕妇年龄　不少研究认为儿童白血病还与孕妇年龄有关。Shu[11]对比研究了1842例ALL与1986名对照儿童，以孕妇年龄25～29岁为参照，39岁的OR为1.4（95%CI  1.0～1.9），说明低龄及高龄孕妇均为儿童白血病的危险因素。高龄孕妇对早期pre-BALL的OR为1.7（95%CI  1.1～2.7），对pre-BALL的OR为2.6（95%CI 1.1～5.9），低龄孕妇对pre-BALL的OR为3.4（95%CI  1.4～8.4），说明孕妇年龄对儿童白血病的影响与白血病的类型有关。  　　此外，儿童白血病与人流史(OR=1.2，95%CI  1.0～1.4)、生育间隔(OR=5.1，95%CI  1.0～24.7)有关。还有研究显示，多产也是儿童白血病发病的一个危险因素。  　　3　结语与展望  　　目前白血病仍然是威胁儿童生命和影响儿童生命质量的重要疾病。近年来对其研究主要在临床诊断和治疗方面，流行病学病因学的研究也取得了一些进展，比如家庭使用杀虫剂、孕期接触油漆或使用某些药物、磁场暴露、EB病毒感染、孕母年龄以及遗传素质的研究等，为儿童白血病的预防和高危人群的识别提供了理论依据。但是，许多暴露因素与儿童白血病发病的关系尚未明确，比如，父母吸烟饮酒、离子辐射、X射线的暴露等因素与儿童白血病发病的关系各家报道不一；许多危险因素的研究可能由于暴露的时间、地点、方式以及测量方法的不同，导致结论不一；各种危险因素的作用机制也未阐明。  　　儿童白血病的发病受到遗传背景和社会环境的综合影响，由于我国儿童白血病流行病学研究的资料并不多，对我国儿童白血病的分布特征、流行趋势以及危险因素等，目前仍难以作出评价。因此，在加强基础性工作的同时，应该通过有效的监测以及现代流行病学研究方法对儿童白血病的流行特征和危险因素作深入的研究。同时应该积极寻找恰当的分子标志物和遗传标志物，通过分子流行病学方法进一步评价和识别各危险因素的致病作用。

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发病机制不是很明确。