冷球蛋白血症性血管炎

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[概述]

　　冷球蛋白是免疫球蛋白，其遇冷沉淀遇温再溶解。已知有三种不同类型的冷球蛋白：I型，是一种单克隆免疫球蛋白，通常见于骨髓增生异常，如多发性骨髓瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；II型，原发性冷球蛋白血症，冷球蛋白既包括多克隆IgG也包括单克隆类风湿因子；III型，混合的多克隆冷球蛋白，IgG和类风湿因子都是多克隆的。在过去II型或原发性冷球蛋白血症被认为是继发于EB病毒和乙肝病毒感染。然而，现在清楚认识到大多病例与丙型肝炎病毒感染有关。III型或混合多克隆冷球蛋白常见于自身免疫性疾病如红斑狼疮、干燥综合征和血液系统恶性肿瘤以及丙型肝炎病毒感染。在原发性冷球蛋白血症中，80％至95％的患者有丙型肝炎病毒的循环抗体，在血浆中也有病毒的RNA表现。

　　[临床表现]

　　冷球蛋白血症性血管炎的临床特点包括：白细胞碎裂性血管炎和紫癜性皮疹。系统表现有关节痛、关节炎、淋巴结病、肝脾肿大、周围性肾病以及低补体血症（尤其是C4水平减低）、类风湿因子阳性。20％－60％的患者有肾脏疾病的表现，肾脏疾病更多见于II型冷球蛋白血症。肾活检显示增殖性肾小球肾炎，免疫荧光可见内皮下沉积、弥漫性IgM在毛细血管孔环沉积、内膜血栓由冷球蛋白沉积物组成是其典型表现。

　　[诊断及实验室检查]

　　冷球蛋白血症的诊断应考虑到患者皮肤的血管炎以及系统症状，尤其有低补体血症表现时，特别是如果肝功化验异常时，患者应做丙型肝炎病毒感染的相关检测。皮肤活检可显示白细胞碎裂性血管炎。为了检测到血清中的冷球蛋白，至少需要20ml血，为避免血清脂质干扰，应在禁食后采血，血样应立即送往实验室，放置于37℃环境中，离心后样本放在冰箱4℃至少一周，如发现有冷沉积物应立即在37℃中再溶解。冷沉积物也能用来检测丙型肝炎病毒抗体和病毒RNA。

　　[治疗]

　　丙型肝炎相关性的冷球蛋白血症的治疗在临床领域有了巨大变化。在过去，在尚未发现丙型肝炎病毒与冷球蛋白血症性血管炎时，原发性冷球蛋白血症的患者都接受激素和免疫抑制剂的治疗，但临床实践没有证实其长期有效性。激素和免疫抑制剂存在的潜在问题是可能会增加丙型肝炎病毒的**，同样增加了病毒血症的病变程度。

　　血浆置换可用于有高水平的循环冷球蛋白和严重的系统性损害的患者。血浆置换疗法是将患者的血液引入特制的血浆交换装置，将分离出的血浆弃去并补充相应的正常血浆或代用液，借以清除病人血浆中的有害物质，减轻这些有害物质对脏器的损害。血浆置换是风湿病治疗过程中的短期的辅助疗法，因其可并发严重的感染、凝血障碍及水和电解质失衡而不宜长期使用。有人报道一次血浆置换后，疗效可持续几个月。一般每次置换1-1．5升的血液，每周作2－3次，持续2—3周。血浆置换过程中应用激素和免疫抑制剂可以增强疗效。血浆置换常见的并发症及处理：①血浆过敏反应：轻者出现皮肤瘙痒、斑丘疹，严重者可以出现过敏性休克，处理不及时很快会出现神志不清、意识丧失、甚至死亡。对于血浆过敏反应，关键在于预防，治疗前可常规给予**5～10mg；②低钙血症：临床采血常用枸橼酸钠抗凝，枸橼酸根与钙离子结合为枸橼酸钙而降低血浆中的钙离子浓度，表现为寒颤、抽搐等，补充葡萄糖酸钙可以预防；③感染性疾病：现已明确HBV、HCV、TTV、HIV及疟疾等疾病可已经输血而传播，预防此类疾病应从源头着手，严把献血检测关。

　　当证实有丙肝病毒感染时，许多研究者尝试应用抗病毒药物，如干扰素-α，但是，大多数患者在终止抗病毒治疗后，都发生了病毒血症和冷球蛋白血症的复发。但多数学者仍推荐IFN-α治疗用于丙型肝炎相关的冷球蛋白血症患者。 抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌，并提高患者的生活质量 。干扰素(IFN)-α是抗HCV的有效药物。普通IFN-α的剂量是300万单位，皮下注射，每周3次，共治疗18个月。IFN-α的不良反应，病人首次接受IFN-α治疗时可产生短暂的发热、寒战、全身不适、肌肉疼痛、头痛等，称为流感样综合征，其严重的程度与干扰素的类型、纯度、剂量、给药的途径以及病人的身体状态等有关，多数情况下不会影响治疗，多数患者在注射3-5次后，症状会逐渐减轻和消失，大剂量应用时，可产生明显的神经精神症状，如嗜睡、昏睡等，干扰素对神经系统的损伤是可逆的，一般在几天内就可消失；干扰素对造血系统的影响比较常见，可在用药后逐渐出现白细胞减少，一般是粒细胞先降低，2～3日内淋巴细胞也开始降低，停药后或间歇5天以上，白细胞数可迅速恢复；消化系统的反应，主要包括食欲不振、味觉异常、恶心、呕吐、腹泻等，其出现与否与用药的剂量有关，剂量越大，胃肠道的症状出现越频繁，一般不需要处理；大剂量使用干扰素时常可出现谷丙转氨酶和谷草转氨酶的一过性升高，一般认为属良性的经过。应用剂量过大（＞ 20mu／次）、时间过长可发生脱发、粒细胞减少。干扰素可诱导自身抗体产生，加重原有的自身免疫病，个别病例出现精神压抑或激动、甲状腺功能亢进或低下等不良反应。有上述病史者不宜采用干扰素治疗。

　　利巴韦林：临床研究证实，IFN-α和利巴韦林联合治疗本病收到疗效更为显著，并且不会增加副作用发生的风险。因此，如无利巴韦林的禁忌证，均应采用联合疗法。 利巴韦林为广谱性抗病毒药物，可抑制单磷酸次黄嘌呤核苷（IMB）脱氢酶、从而抑制IMB转变为鸟苷酸，阻碍病毒核酸的合成，而达抗病毒作用。副作用包括低血压、头痛、出红疹、痛风、出血性贫血等。用药注意时应注意，由于此药可能引致畸胎，而且在停药后4星期仍可在体内发现此药，所以一般建议服用者在停药后6个月内要使用有效的避孕方法。

　　激素对重症的病例有短期疗效，如严重的皮肤血管炎时。但激素的长期维持治疗有增加丙肝病毒感染者恶化的风险。激素治疗的合适剂量、维持时间以及是否应单独应用还是联合抗病毒药物治疗，目前都没有定论