缺血性脑卒中的抗凝治疗

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综述 梁志刚1 李研2 审校 刘兆孔
摘要：抗凝治疗在防止长期卧床病人的深静脉血栓形成、肺栓塞方面有1一定疗效。抗凝治疗不能作为急性缺血性脑卒中急性期的单一治疗，没有足够的证据证明抗凝治疗可以防止早期的再中风，阻止神经症状的恶化，降低病人的病死率与致残率，或提高神经功能的恢复。相反地，抗凝治疗伴随着并发出血的危险性增高，包括梗死部位的出血。有关抗凝治疗的新方法需进一步探讨。

关键词： 缺血性脑卒中 抗凝治疗 再中风

抗凝药物是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。多年以来，抗凝治疗一直被作为缺血性脑卒中的急性期治疗方法。许多临床医师认为抗凝药物可以阻止神经症状的恶化、防止血栓的发展，增加侧枝循环，预防脑卒中早期的再栓塞，特别是有心脏附壁血栓与大动脉粥样硬化的病人1.2。尽管抗凝药物的广泛应用，但它们的临床应用及疗效仍存争议。本文就抗凝治疗的相关因素、安全性、预防深静脉血栓形成、再中风等几个方面进行如下综述。

一、影响抗凝治疗的相关因素：
正如脑卒中溶栓的资料表明，用药时间窗是非常重要的因素。在抗凝治疗中，从卒中至用药时间的长短将影响抗凝药物的疗效，在近年的研究中，从卒中至用药的时间多在48小时或24小时之内3。抗凝治疗是出血性卒中的禁忌，应用抗凝治疗前进行CT扫描评价是出血还是梗塞是用药的基本要求。其他心脏、血管的检查可能耽搁有效的治疗时间。有的试验者严格控制入选病例标准,把可能有来自心脏栓子的病人入选。不同的抗凝药物亦有不同的治疗效果，如：肝素与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的赖氨酸残基结合后引起其构象的改变，使得ATⅢ的精氨酸残基更易于凝血酶及因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa的丝氨酸残基结合，产生极大的抗凝作用，35但因其易引起自发性出血、血小板减少、皮疹过敏反应，应用过程中要监护凝血活素时间（aPTT），使APTT维持在正常的1.5-2.5倍。近几年的研究认为用低分子肝素作为未分化肝素的代替品，20抗因子Ⅹa，可促组织型纤溶酶原激活物（t-PA）释放，较少诱导血小板减少。有较好的疗效、较低的危险性。

二、急症抗凝治疗的安全性
出血性转化是缺血性中风潜在的并发症，所有影响凝血系统的因素都可能导致严重的出血。15抗凝治疗与溶栓治疗相比较（6%-10%的出血率），并发出血率要低；与抗血小板药物相比较（1%-2%），10.16-18并发出血的危险性高。不同的试验组报道并发出血率亦不同，但是这些发现不能归因于试验的研究用药方案，可能与入选病人、治疗监测、辅助治疗有关。国内外大量的试验表明急症的抗凝治疗与缓和的、但危险的梗塞灶出血有一定的相关性。越是神经功能缺损严重的缺血病人，症状性出血转化的危险性越高。18.19美国**中风研究院报道中风量表评分15的病人，神经系统的出血并发症明显增高。11NINDS的研究得出同样的结论。14尚没有研究评价特殊CT检查能否作为对抗凝治疗并发出血的预测。Chamorro，etal19报道以肝素抗凝治疗缺血性脑血管病并发颅内出血的危险性随着剂量增大而增加。近几年的试验研究，通过比较不同的抗凝药物的治疗剂量，得出应用大剂量的抗凝剂的病人并发出血危险性高。TOPAS研究certoparin的剂量在5000U一天两次以下较安全，但是他们的数据没表明肝素治疗比低分子肝素治疗并发出血率的危险性大还是小。急性抗凝治疗中严重的非颅内出血的并发症亦有发生，大量的试验表明，严重的非颅内出血并发症与颅内出血并发症的病死率无明显差别。4.9.18尽管不同的试验并发严重出血的危险性不同，但是所有的试验组均表明抗凝治疗增加出血的危险性。因此抗凝治疗不能广泛应用，特别是严重的中风患者。尽管这种危险性不能禁止，但它足以影响抗凝应用的有效性。

三、预防深静脉血栓形成
大约三分之一的长期卧床的瘫痪病人可能发生深静脉血栓，其次肺栓塞亦是缺血性中风病人死亡与致残的重要因素。20.21目前有效的治疗方法包括皮下注射肝素可有效防止深静脉血栓、及肺栓塞的形成7。近几年的研究认为用低分子肝素作为未分化肝素的代替品，23有较好的疗效，较低的危险性。因此抗凝治疗可作为防止长期卧床、血液高凝的中风病人下肢深静脉血栓形成、肺栓塞及急性心梗病人的一种有效治疗方法。

四、预防早期再中风
预防早期再中风通常被认为是急症抗凝治疗的重要依据。5.6防止缺血性脑血管病的再中风是中风病人治疗的重要部分。治疗的重要环节是用药的时间窗。由于存在早期再中风的危险性，抗凝剂通常应用于有心脏栓子的中风病人。在最近的挪威的一项调查研究中，8认为患有心房颤动的中风病人早期再栓塞的发生率为1.2%，降低这种早期再栓塞高发率为抗凝治疗提供了重要依据。然而,最近的大样本的对照研究的资料表明早期再中风的发生率远远低于目前的估算。10.11.18早期再中风的发生率较低，因此对于研究者来说，要证实干预措施降低这种危险性的有效性将非常困难。在TOAST大样本研究认为对缺血性脑卒中患者（包括部分心源性栓塞的病人）静脉用抗凝药物在减小早期再中风的发生无显著性意义。11Berge etal12 曾报道用低分子肝素治疗缺血性中风治疗组病人的再中风发生率与阿斯匹林组比较无显著性降低。国内有临床医生报道低分子肝素治疗进展性中风有一定疗效，27.28但病例选择有一定个体化。缺少大样本的随机双盲对照。抗凝治疗并不能使闭塞的动脉再通,对脑梗死的早期抗凝治疗时间尚无统一的意见,33故在治疗原则上仍然采用治疗个体化、经验化的原则。目前，抗凝治疗没有被确立为防止早期再中风的有效治疗方案。

五、防止神经功能恶化
在中风第一天，大约有20%-40%的病人可能有神经症状的恶化。25因为任何的神经功能恶化导致预后不良，所以早期处理这种并发症可能加快神经功能的恢复并改善预后。25肝素长期被用于进展性卒中的病人，大部分医生认为，抗凝剂可能阻止血管内栓子的传播，并且能够保持侧枝循环血供，特别是在微循环栓子。除抗凝作用外，肝素能使脂蛋白脂酶活化，发生降脂作用；抑制炎症介质活性和炎细胞活动，有抗炎作用。但其非抗凝作用的生物利用度小。最近的非随机研究结果认为肝素在防止中风后神经症状恶化中没有明显的意义。在TOAST关于danaparoid的研究中，治疗组与安慰剂组都有大约10%的病人神经功能的恶化，二者无显著性差异。11HAEST关于dalteparin的研究亦没有发现明显的减小神经功能的恶化。12抗凝剂没有显著的神经保护的作用。

六、与中风的病死率及致残率的关系
尽管抗凝剂增加梗塞的症状性出血与其他脏器严重出血的发生率，但是抗凝治疗与早期的病死率无明显相关性。研究结果表明抗凝剂治疗没有显著降低病人的死亡与残疾率。4-8但有研究者发现抗凝治疗对于伴有大动脉粥样硬化的脑中风病人更有长远的益处13。

七、抗凝治疗作为卒中的辅助治疗
今后，抗凝剂的主要角色将是病人进行其他治疗的一种辅助治疗。目前已有关于抗凝剂联合应用的先例；心脏病学家一直把抗凝剂与抗血小板的药物作为急性心梗病人溶栓治疗的辅助药物，认为抗凝剂可能阻止动脉损伤部位血栓形成，特别是撕裂的动脉粥样硬化斑块及剥脱的血管内膜的部位。然而，现在的准则是对缺血性卒中静脉用抗纤溶药物24小时内应用抗凝剂或抗血小板的药物是禁忌的。20Grond etal29与 Trouillas etal30分别给病人应用rtPA后立即应用抗凝剂，发现治疗组的颅内出血率并不比单用rtPA组的颅内出血率高，并且病人恢复的结果较满意。尽管这两个试验的样本较小，所得的数据的准确性有待考证，但他们的成功令人鼓舞。有关抗凝剂与其他药物（如神经保护剂）的连用可以进一步的研究。

八、抗凝治疗的未来与展望
综上所述，抗凝剂防止长期卧床的病人的深静脉血栓形成、肺栓塞方面有一定疗效。抗凝治疗不能作为急性缺血性脑卒中的急性期的单一治疗，并没有足够的证据证明抗凝治疗可以防止早期的再中风，阻止神经症状的恶化，降低病人的病死率与致残率，或提高神经功能的恢复。相反地，抗凝治疗伴随着并发出血危险性的增高，包括梗死部位的出血。低分子肝素有较好的药物利用度，34较好的安全性，并发出血的危险性低，尚需大规模的、随机、双盲对照研究来证实。
缩短抗凝剂应用的治疗时间窗是否可能增加治疗的有效性，如Chamorro4正进行的卒中后12小时内静脉应用肝素的试验。肝素有抑制炎症介质和炎细胞活动，有抗炎作用，是否可以通过阻断脑内炎性介质表达而减轻脑损伤，阻止神经症状的恶化，提高神经功能。抗凝剂与溶栓药、神经保护剂的合并应用及应用时间有待进一步探讨。新型抗凝药物的出现及应用，抗凝治疗在缺血性脑血管病中或许有新的前景。