JAK3通路成为抗白血病治疗靶点新星

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发表于《抗癌治疗专家评论》中一项耐人寻味的研究显示，信号蛋白JAK3在广谱B系肿瘤、包括急性淋巴细胞白血病（ALL）中表现为可用于治疗的靶点。

　　该分析由Faith Uckun博士与其同事Jason Pitt及Sanjive Qazi共同完成。Faith Uckun任南加州大学凯克医学院教授、洛杉矶儿童医院儿童癌症与血液疾病中心的发展治疗项目负责人；Jason Pitt来自美国国家卫生研究院（美国，马里兰州，贝塞斯达），Sanjive Qazi来自古斯塔夫阿尔道夫学院（美国，明尼苏达州）。

　　主要作者Uckun博士解释说，“我们的长期目标是将系统生物学中的新发现，转换为有效的肿瘤治疗项目。”

　　白血病和淋巴瘤为起源于血细胞的恶性疾病，并对T细胞和B细胞具有影响。T细胞为体内直接攻击外源性物质的免疫细胞（细胞介导的免疫应答；可形成T系恶性肿瘤），B细胞则为产生抵御外源性抗原的抗体的免疫细胞（体液免疫答应；可形成B系恶性肿瘤）。

　　JAK3在与血细胞增殖及存活相关的信号通路中扮演重要的角色。在B系白血病中，直接导致JAK3激活的基因突变实属罕见，但曾有报道显示JAK3的过度激活见于一定比例ALL患者、以及多种其它B系恶性肿瘤患者。

　　Uckun博士继续表示，“我们的研究证明，JAK3酪氨酸激酶（一种调节抗药通路的酶）具有组成型活性，所以它表现为治疗B系白血病与淋巴瘤的分子靶点。我们希望在预后较差的B系白血病及淋巴瘤患者中，以JAK3为靶点的酪氨酸激酶抑制剂将有助于克服化疗抵抗。”

　　以JAK3为靶点的药物具有疗效，并且在白血病细胞系和小鼠模型的临床前研究中表现出高度抗白血病及抗淋巴瘤活性。此外，JAK3仅表达于骨髓当中，故按照预计该药物不会在其它器官引起多种副作用，这使得JAK成为具有吸引力的治疗靶点。

　　Uckun及其同事在本文中首次证明，取自ALL患者的白血病细胞过度表达大量与JAK3信号通路及其受体相关的蛋白质，导致JAK3活化程度增加。对8项先前研究的分析显示，在多数B系恶性肿瘤患者体内JAK3**蛋白发生扩增性表达，伴有JAK3抑制信号蛋白缺陷。因此，尽管JAK3激活突变鲜有发生，但似乎JAK3在包括ALL 在内的多数B系淋巴恶性肿瘤中永久活化，且对于新型治疗方法而言是令人激动的靶点。

　　作者得出结论，认为尚需要进行临床研究来评估B系白血病中JAK3抑制物的活性，以阐明其活性及副作用等相关资料。