肿瘤药物的时间化疗

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“生物钟”的研究为时间治疗学提供了坚实的理论基础。由于“生物钟”研究的发展，人们已经成功地解释了进化上相距几百万年的物种之间如何无一例外地随光暗交替而呈现生命活动的节律性。从而使人类对自身的认识提高到一个新高度。根据“生物钟”研究，生物功能能够按照时间节奏节律地改变，其时间可自微秒至几年。生物体的生物功能是以24小时为单位组织的。这些生理节律是内生性的，在恒定的环境条件下保持不变。这一性质已在微生物如N.crassa，植物，各种动物属如果蝇、小鼠、大鼠、人类中得到证实。通常这种内生性的周期，即循环持续时间，不同于精确的24小时，这其中也有个体之间的变化)
已知哺乳类昼夜节律是由下丘脑所协调，视上核参与调节的，它整合通过神经介质和松果腺在黑暗中分泌的褪黑素光周期信息，使24小时中明暗交替和哺乳类内生的昼夜时间结构同步，顶峰和谷底值在预定时间发生。其中，光是生物节律产生的环境信号，昼夜节律的启动需要光导引输入途径，不同的动物有不同的信号输入途径，然后通过振荡器——生物钟的遗传核心元件，引起相应的基因的表达，并控制与生物钟相关的信号输出路径，使机体产生昼夜节律活动。丘脑视上核是生物节律产生的中枢。
此外，各外周器官也有自身的“生物钟”和固有的节律。整个机体随外部环境明暗交替而有节奏地周而复始地改变，使生命活动与外部环境达到完美的统一和协调。在哺乳动物中超过300种生命活动呈现昼夜节律变化。如骨髓和粘膜中DNA的合成，内源激素的分泌，多种代谢酶类的活性，心血管活动的电生理过程，神经递质释放与传导等均随时间节律呈周期性变化。
根据疾病的靶组织（如：心脏病中的心脏，癌症中的肿瘤组织）生物节律各自的变化，结合药物代谢及其药动学资料，选择最佳用药时间，预料可使药物达到最大效能，对机体产生最小毒性。因此，时间药理学应运而生。首先受到注意的是抗高血压药，催眠药以及某些传统中药等，其后发现包括抗癌药物在内的细胞生长阻遏剂亦受生物节律影响。药物代谢限速酶的活性与相应药物血药浓度呈反比，由于药物代谢限速酶的活性呈现明显的昼夜节律变化，因此药物的血药浓度也呈现时间节律的变化，由此产生的机体对药物的敏感性及毒性反应也必然随昼夜变化而节奏波动。以上研究都为时间治疗学提供了理论基础。
时间治疗的临床研究
时间治疗学与传统的治疗方法相比，在多种肿瘤的治疗中已显示出其明显的优势，它具有副反应小，疗效高等特点。而程控、多通道、便携式药物输注泵的问世使得时间治疗的手段得以实现。该输注泵能按照编好的程序将化疗药物在指定的时间定量输入患者体内，多个通道防止了药物在进入体内前产生相互反应，小巧轻便地设计使患者能方便地携带它进行各种日常活动。因此，在欧洲一些本应住院的患者现在可以舒适地在家中接受化疗，从而大大降低了化疗费用，产生了巨大的社会效益和经济效益。
1986年法国巴黎第十一大学附属保尔布鲁斯医院肿瘤内科率先创建了世界第一个时间化疗中心。在F.Lévi教授的带领下进行了时间肿瘤治疗学的临床试验。他们首先对结直肠癌患者进行了时间化学治疗。随着研究的不断深入，越来越多的肿瘤患者接受了时间治疗。1996年，保尔布鲁斯医院时间化疗中心被正式命名为欧共体肿瘤治疗研究协作组织（EuropeanOrganizationofResearchandTreatmentofCancer,EORTC），F.Lévi教授出任中心主席。该中心的研究队伍不断扩大，现已有十余个国家超过40个研究中心附属于EORTC。EORTC的研究范围也从结直肠癌的时间治疗发展到胰腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多种肿瘤的时间治疗。
（一）结、直肠癌
1.5-FU/LV+L-OHP方案
5-氟尿嘧啶（5-FU）是第一个被用于时间化疗的药物，随后铂类药物（如顺铂、草酸铂、卡铂等）也相继用于时间化疗。动物实验显示5-FU的最佳给药时间是凌晨4点，草酸铂的最佳给药时间是16点。目前最常用的化疗方案为5-FU，四氢叶酸（LV）和草酸铂（L-OHP）三药联用。
EORTC时辰化疗中心对晚期转移的结直肠癌实施5-FU/LV+L-OHP三药联合时辰化疗，并与常规恒速滴注给药进行比较性研究。5-FU/LV高峰输注浓度在4am，L-OHP高峰输注浓度在4pm。最初推荐方案是：5-FU700mg/m2/d；LV300mg/m2/d；L-OHP25mg/m2/d。5天给药，休息16天后重复下一疗程。共186名转移性大肠癌病人入组。
在此基础上，EORTC时辰化疗中心进行了该方案的强化方案，即药物的剂量不变，缩短给药时间，4天给药，休息10天重复下一疗程。共90例曾接受过化疗的不能手术的晚期结直肠癌患者入组。结果表明：总有效率66%，是常规方案的3-4倍；无病进展生存期:8.4月；总生存期:18.5月；2年生存率38%；化疗后38例患者接受了手术治疗，其中31例肿瘤得以完全切除。与非强化的时间化疗方案相比，此方案有效率提高15%左右。
目前已有超过1500例的晚期结直肠癌患者接受了以5-FU/LV+L-OHP联合的时间化疗方案，其结果显示：时间化疗较传统的持续给药能明显地提高疗效和减小毒副作用。客观疗效大约提高了2～6倍，中位生存期提高50%，不良反应降低2～10倍。满意的疗效和良好的耐受使原来不能手术的患者获得了重新手术的机会，因此时间化疗组的生存率明显提高，3年生存率达20%以上，一些患者甚至治愈。这些资料显示，时间化疗具有良好的前景和广阔的发展空间。
2.5-FU/LV+卡铂方案
ocan等给60例转移性结直肠癌患者采用5-FU/LV+卡铂时间化疗方案。给予5-FU700mg/m2/d,LV300mg/m2/d(5-FU/LV输注时间为10pm~10am，峰浓度在4am)，卡铂40mg/m2/d(输注时间为10am~10pm，峰浓度在4pm)。连续用药4天，每两周一个疗程(4dayson,10daysoff)。总有效率为47%，4例完全缓解（CR），24例部分缓解（PR）；其中13例初次化疗者的有效率为69%，CR3例，PR6例。中位生存期14.6个月，2年生存率为22%。
（二）胰腺癌
胰腺癌一经诊断，约90%的患者已经有局部扩散或远处转移，其中绝大多数病人需要化学治疗。以往的研究显示胰腺癌的化疗效果较差，中位生存期通常为4～6个月。常规化疗后，1年、5年生存率分别小于20%和2%。但是近年来一些研究结果显示，时间化疗在一定程度上有助于提高胰腺癌患者的生存期。在一项前瞻性研究中，对16例晚期或转移性胰腺癌患者采用以5-FU为主的时间化疗，5-FU时间用药的峰浓度在4am，剂量1200～1600mg/m2/d，连用5天，结果客观有效率为21%，中位生存期为10个月，1年生存率30%，患者耐受良好。另外，Penberthy等研究了时间化疗和放疗相结合治疗胰腺癌，他们共对23名胰腺癌患者给予5-FU化疗加放射治疗。其中6名为不可手术的晚期胰腺癌患者，17名是术后患者。中位体外照射电子束剂量为50.4Gy。5-FU的剂量为300mg/m2/d，每周用药5天，平均总剂量为8.4g/m2。5-FU为持续低剂量给药16小时，然后在剩余的8小时中，加大给药剂量，峰浓度在10pm。结果显示，在17名术后的患者中，中位生存期为28个月，1年生存率为88%。在6名不能手术的患者中，中位生存期为13个月。没有3级和4级血液毒性反应发生。
（三）胃癌
Kamoshita等对11例晚期胃癌患者采用了5-FU、LV、丝裂霉素C（MMC）和DDP四药联合的时间化疗方案。剂量分别为：5-FU500mg/d×5天（持续滴注，在夜间剂量增加），LV20mg/d×5天（LV在6pm用药），在第5天的9am给予MMC2mg/次、6pm给DDP20～80mg/次。给药方式是静脉滴注或肝动脉灌注。总有效率达73%，食欲下降、恶心、胃炎等不良反应轻微。YokomoriT等用同样的方案治疗14例晚期胃癌患者，总有效率为62.3%，CR3例，PR6例，厌食、恶心、胃炎、白细胞下降等副反应小。
（四）卵巢癌
Hrushesky等人以阿霉素和顺铂对31例晚期卵巢癌患者进行化疗，患者至少接受化疗8个月以上。他们注意到阿霉素在6am给药，顺铂在6pm给药的疗效和毒副作用明显优于阿霉素在6pm给药，顺铂在6am给药。他们还注意到，用药时间不同，患者药物排泄也差别很大。顺铂在患者临起床前1小时静脉给药，其排泄速度快于其它时间。
Levi等对28例晚期卵巢癌患者进行吡柔比星（THP）和顺铂时间给药，分成A、B两组。A组：吡柔比星在早晨6点给药，顺铂在下午4点到晚上8点给药；B组吡柔比星在下午6点给药，顺铂在早上4点到8点给药。结果显示：A组的临床有效率为73%，而B组为57%；A组的白细胞、血小板减少，贫血和肾毒性发生率比B组低。4例因为不能耐受毒副反应而停药的患者，有3例来自B组（其中1例死亡）。从实验得知，吡柔比星的最佳给药时间在早晨，而顺铂的最佳给药时间在下午。
（五）肺癌
Focan等采用5-FU+LV+卡铂（CBP）时间化疗方案治疗32例晚期非小细胞肺癌患者，5-FU700mg/m2/d，LV300mg/m2/d，CBP40，50或55mg/m2/d，连用5天，21天一个疗程，一共化疗158个疗程。结果显示患者总体耐受良好，出现III～IV度的血小板下降占总疗程的4.6%，III～IV度的白细胞下降占总疗程的7%，7.8%的疗程有III～IV度的恶心、呕吐，不到3%的疗程患者出现粘膜炎、腹泻、脱发以及III～IV度的皮肤毒性。
（六）乳腺癌
目前EORTC时辰化疗中心正在以诺维本+5-FU联合时间化疗方案治疗转移性乳腺癌患者，诺维本分别在第1、6天0、3、6、9、12、15、18、21的共8个时间点给药，5-FU则按照前述方法时辰给药，以期寻找出诺维本的最佳给药时间。
（七）其它
除了内科应用时间化学治疗之外，介入治疗学也开始研究时间治疗在其领域中的应用。Weerts对11例结直肠癌患者采用动脉灌注时间化疗，其中9例在化疗后得以手术切除肿瘤，5例在平均随访17.7个月后仍无肿瘤复发。吴沛宏等在肿瘤病人开展时间调节的动脉灌注时间化疗也获得了良好的苗头。
四问题与展望
时间治疗学作为一门新兴的学科已经显示出其良好的应用前景，相对于传统的化疗给药方式，时间治疗有着疗效高，副作用小等特点。然而，由于人体，特别是肿瘤病人，存在着明显的个体差异性，而且少数癌症末期患者的时间生物节律紊乱，这些问题有待时间医学的研究者们进一步的研究和探讨，也许个体化治疗是时间治疗学将来的一个研究趋势。我们有理由相信，随着实验技术的不断发展，临床研究队伍的不断壮大，时间医学会继续迸发出新的活力。

s***y

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