去势复发性前列腺癌的治疗——肿瘤内科意见

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这名相对年轻的高危复发性CRPC患者的表现，向我们展示了临床医生在权衡前列腺癌治疗的风险与获益时所面临的诸多挑战。当这名患者被转至肿瘤内科时，他已完成了总共3年时间的新辅助和辅助LHRH激动剂治疗，这一治疗可以给接受放疗的高危前列腺癌患者带来生存益处。2007年该患者的PSA首次升高，再次活检是很正确的做法，因为我们总是希望疾病仍然是局限性、可治愈的。假如当时的检查未发现系统性疾病的证据，可以尝试给予局部治疗。然而不幸的是，对这名患者的冷冻治疗并不成功。
我们估计该患者已接受了2~3年雄激素剥夺治疗(ADT)伴化疗，而且有趣的是其雄激素水平在局部治疗后数年并未恢复。通常，较年轻患者的睾酮水平应当在最后1次LHRH注射后6~9个月内恢复，然而这里显然存在个体差异性。2007年1月时，他的PSA水平为2.1 ng/ml，睾酮水平为36 ng/dl，他在技术上处于去势耐药性疾病阶段(睾酮＜50 ng/dl)。在无法选择手术或挽救性放疗的情况下，再次启动LHRH激动剂治疗序贯激素治疗(比卡鲁胺、酮康唑和强的松)是合理的。
对于问题2(该患者在2007年时是否本应接受全身化疗，尽管当时无症状、仅有微小病灶？)，迄今尚无随机数据表明早期化疗可给这类患者带来临床益处。目前正在进行中的比较化学激素治疗与雄激素消除治疗广泛前列腺癌的Ⅲ期随机试验(CHAARTED)，将复发性或转移性前列腺癌患者随机分组，给予LHRH激动剂单药或联合6个周期多西他赛治疗。该研究的数据或许会使我们更好地回答这一问题，不过目前而言，雄激素剥夺治疗仍是标准疗法。启动化疗的恰当时机仍然不明确。对转移性去势耐药性患者启动化疗的典型适应证，包括疼痛、全身症状，以及疾病快速进展，尤其是在内脏器官中。对初始激素治疗应答持续时间短，或者PSA不能恢复正常(＜4 ng/ml)，可能提示风险较高，需要更积极的治疗。
最佳的多西他赛化疗周期数也不是特别明确。在TAX327研究中，对照组最多允许治疗10个周期，以尽可能减少米托蒽醌的心脏毒性累积风险。不过，每3周多西他赛治疗的中位周期数，在TAX327研究中为9.5，在癌症与白血病B组(CALGB)90401研究的对照组中为8，但该研究中有部分患者接受了多达40个周期的多西他赛治疗。一项比较在TAX327研究中和在CS-205研究(一项随机Ⅱ期试验，在多西他赛基础上加用bcl-2抑制剂AT-101，最多允许治疗17个周期)中接受多西他赛治疗的CRPC患者结局的回顾性分析显示，接受超过10个周期的多西他赛治疗的患者并无生存获益。间断性多西他赛(单药或联合)化疗或再冲击治疗也显示了一些疗效，但在可以使用卡巴他赛和阿比特龙的今天，其应用有所减少。对于目前可选择的二线药物，我们应当权衡其累积毒性与治疗获益。
另外需要指出的是，在每3周给药1次的情况下，一线多西他赛相对于米托蒽醌的明显生存优势已显现出来。此外，每周治疗的毒性与每3周治疗相似，但并无生存益处。不能耐受每3周足量治疗的患者，可能从减量治疗或生长因子支持治疗中获益。令人好奇的是，这名较年轻患者初始表现为不能耐受老年患者常用药物，提示其肥胖可能对剂量计算和毒性产生了影响。
鉴于已有证据表明阿比特龙和卡巴他赛对多西他赛治疗失败患者有生存益处，而尚无针对这两种药物的头对头研究，我们可以在二者中选择一种。具体选择须考虑抗雄激素药物暴露史、合并疾病、既往或目前的治疗毒性(最重要的是骨髓储备和周围神经病变)，以及患者的体能状态。在阿比特龙早期研究中，曾接受酮康唑治疗的患者的临床应答逊于未使用过酮康唑的患者，而且Ⅲ期研究排除了曾使用酮康唑的患者。因此，对于曾接受酮康唑治疗的患者，更倾向于初始选择卡巴他赛而非阿比特龙。阿比特龙对于体能状态差、未使用过酮康唑以及持续可检测出雄激素的患者可能有更大的益处。卡巴他赛可能更适用于疾病负担高而PSA水平低、内脏转移、睾酮水平低、年龄＜65岁、骨髓功能较好以及体能状态＜2的患者。对所有患者都应当考虑减少剂量和(或)给予粒细胞生长因子支持，尤其是对于老年患者和骨髓储备水平低的患者。
在仅有微小骨转移、无内脏转移的无症状患者中，sipuleucel-T是另一种可延长总生存期的治疗选择。Sipuleucel-T免疫治疗CRPC试验排除了3个月内曾接受化疗或28天内曾接受全身糖皮质激素治疗的患者，因此本例患者已经度过了足够长时间的洗脱期。在这项研究中，15.5%的患者曾接受多西他赛治疗，并且被纳入了总生存率分析。长期化疗和皮质激素治疗对于活化抗原呈递细胞的产出及免疫能力的影响，迄今尚未得到充分研究。因此，免疫治疗对曾接受多西他赛治疗的患者的作用尚不明确。Sipuleucel-T组和对照组患者的疾病进展发生率与至下次治疗的间隔时间均相似。无症状的或仅有轻微症状的患者，是该治疗的极佳适用对象。
关于骨转移性CRPC患者支持治疗的另一个不确定因素，是如何在双磷酸盐与新获准的RANKL抗体狄诺塞麦。一项针对转移性CRPC患者的Ⅲ期研究显示，与同样给药方式的唑来磷酸相比，每4周给予1次狄诺塞麦可显著改善至骨骼相关事件的平均间隔时间。两组的下颌骨质疏松发生率相似，但狄诺塞麦组患者的低钙血症风险明显升高。对骨转移性CRPC患者使用狄诺塞麦是可行的，但这样做是否确实能改善总生存却尚不清楚。由于狄诺塞麦治疗更方便、毒性更低，很多人转而使用该药维持骨健康。假如骨转移很轻微，可能更小的剂量就够了，但最佳时机和疗程尚不确定。
面对这么多种治疗选择，我们需要用预测性生物标志物来指导个体化治疗。雄激素合成的分子调节，去势耐药、多西他赛耐药的发生机制，以及强的松和紫杉类化疗之后的免疫系统潜在改变，都是当下的研究热点。选择越来越多固然是好事，但我们仍必须了解如何最好地应用和排列这些药物，从而为患者提供最佳治疗。