超声波治疗脑血管病安全性研究进展

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超声波治疗作为脑血管病康复措施之一已在临床广泛应用，国内自70年代起用超声波治疗脑血管疾病，取得了一定的疗效。但其在脑部应用的安全性也存有一定争议。作者近10年来先后两次承担省级科研项目，从神经病理、神经生化、脑微循环研究与临床相结合的较深层次，对超声波对脑组织的病理损伤特征和机理以及超声波治疗脑血管病安全性进行了系统研究。参考国内外相关文献，对其研究进展作一简要综述。

一．超声波对脑组织损伤的特征

长期以来，脑部被视为超声波治疗的禁区，因为脑部对超声波非常敏感， 尤其是脑灰质[1]。有人将超声波直接作用于脑实质，0.1W/CM 2可造成不可逆的形态学变化；用1.0-2.0W/CM2的连续超声波作用于脑部,大脑半球可有退行变化， 继续增加超声波强度，则可出现软化坏死[2]；也有人用兔作实验，脑部用2.0-3.0W/CM 2超声波，经测定尿中羟基－3醋酸吲哚酸及脑组织学观察，12-14天有脑组织损害[1.2]。作者通过对新西兰白兔脑组织的神经病理及神经生化研究提示1.25W/cm 2的连续超声波及1.5-2.0W/cm2的连续或脉冲超声波作用于新西兰白兔头部对脑组织有不同程度的损害。其特征表现为：

１．肉眼大体变化[3] 2.00W/cm2超声波组脑膜血管扩张、充血出血，脑组织肿胀;切面可见点状出血灶及坏死灶。1.5W/cm2超声波组脑膜血管扩张、充血， 脑组织轻度肿胀;切面未见出血坏死灶。

２．组织病理变化[3] 脑膜血管扩张、充血，脑组织水肿，脑实质内有出血坏死灶;显微镜下观神经细胞变性坏死或溶解，胞体内尼氏体明显减少或消失， 神经纤维断裂或脱髓鞘。其损害主要分布在深部白质区，光镜下表现为白质疏松，呈网状，并有片状坏死灶，而脑皮质则损害较轻或不明显。脑室侧角区损害也较明显，表现为组织疏松，并有片状坏死; 其机理尚不清楚，可能与超声波穿过脑室时折射作用有关。以上剂量超声波作用脑部后, (1).病理变化的程度与超声波的剂量成正相关; (2).连续超声波的病理改变比脉冲超声波严重;(3). 超声波的固定法作用于头部, 容易形成驻波, 损伤脑组织。

３．超微病理变化[4] 神经细胞和胶质细胞坏死, 尚存的神经细胞肿胀，核膜增厚、内陷、且有中断，染色质凝集呈点状; 胞质内细胞器破坏溶解，基质呈衰败景象;所见线粒体或肿胀或固缩，嵴断裂溶解呈空化样改变;高尔基体结构模糊。胶质细胞变化大致同神经细胞，细胞核呈固缩状，细胞基质破坏更为严重。毛细血管腔纡曲，内皮细胞膜断裂，细胞核纡曲，管腔结构模糊不清，管腔周围结构破坏空化。

４．转氨酶变化[5] 对无肝脏损伤的新西兰白兔，在声波作用后，其脑匀浆、血清中的转氨酶有不同程度的升高，其中以脑匀浆中转氨酶升高最为明显。

５．自由基变化[6] 超声波作用于头部后大脑皮层组织中的LPO 明显增高，尤其是1.25W/CM2以上剂量的连续超声波及1.50W/CM2以上的脉冲超声波增高明显。随着超声波剂量的增大，SOD的含量逐渐减少，尤其在1.25W/CM2以上的连续超声波及1.5W/CM2的脉冲超声波为著，提示脑组织超声波损伤后，以SOD 为代表的自由基清除能力明显受到抑制或消耗。

二．超声波对脑组织损伤的机理

作者通过对新西兰白兔脑部超声波损伤的神经生化及头皮温度测定研究提示超声波引起脑损伤的机理可能与下列因素有关。

１．与超声波的热能效应有关

超声波作用于组织表面, 使一部分声能转变成热能，其大小与超声波的剂量及波型有关，超声波剂量越大，产热量则越多，组织吸收的则越多[2]; 超声波产生的热能部分作用于体表及传入体内，部分散失在空气中，临床上超声波通过其热能及理化效应治疗疾病，但产热过多可造成局部及深部组织的损害。超声波产热除与其剂量波型有关外，还与其作用的时间有关[7]。

２．与自由基的参与及SOD的减少有关

自由基广泛存在于生物体内，参与药物及毒物的降解，杀灭细菌，调节免疫功能，体内存在许多抗氧化系统，可以清除自由基，它的生成与清除处于动态平衡，以维持机体的功能正常和结构的完整。但在病理情况下，许多因素会造成这种平衡失调，对机体造成损伤。作者研究了超声波对新西兰白兔自由基水平的影响提示，超声波作用于头部后大脑皮层组织中的LPO明显增高，尤其是1.25W/CM2以上剂量的连续超声波及1.50W/CM2以上的脉冲超声波增高明显，而1.25W/CM2脉冲超声波10天疗程后LPO增高不明显。说明了脑组织在超声波作用下， 发生了较为强烈的过脂质氧化反应，它对细胞的损害作用是引起生物膜不饱和脂肪酸的脂质过氧化反应，而中枢神经系统中含有丰富的不饱和脂肪酸，更容易引起脂质过氧化反应，并形成大量的LPO[8]。

SOD是一种金属蛋白酶，为体内非常重要的氧自由基清除剂， 对于细胞不受自由基损伤有重要的保护作用[9]。作者的研究表明随着超声波剂量的增大，SOD的含量逐渐减少，尤其在1.25W/CM2以上的连续超声波及1.5W/CM 2的脉冲超声波为著，而1.25W/CM2的脉冲超声波SOD则无明显变化。提示脑组织超声波损伤后，以SOD 为代表的自由基清除能力明显受到拟制或消耗，不能有效地清除自由基，保护脑组织。

　　３．与ATP酶的改变有关

脑组织的Na-K-ATP酶主要来自于突触前膜和脑微血管内皮细胞，在生理条件下，细胞内外Na+电化学梯度逾10倍，故钠离子不断倾向于入侵细胞内， 而细胞内钠离子浓度的恒定则有赖于突触前膜的Na-k-ATP酶活性的维持[10]。作者的研究结果提示超声波组与对照组相比，Na-K-ATP酶含量明显下降说明了大剂量或连续超声波作用于脑组织时, 其ATP酶活性下降细胞外的钠离子大量进入细胞内, 这也可能是引起血管内皮肿胀的机理之一。

正常情况下，细胞外钙离子浓度比细胞内游离钙高一万倍, 维持如此大的浓度梯度的钙离子内环境稳定主要靠细胞膜对钙离子的极低通透性及依赖能量将钙从细胞内主动排出来维持。钙离子的内流主要通过电压依赖的钙通道和受体启动的钙通道，以及通过细胞内第二信使内在机制和神经递质的作用[11]。大剂量或连续的超声波作用于大脑，造成血循环障碍，ATP生成不足，Ca-Mg-ATP酶活性降低，离子交换不能维持，引起细胞内钙超载，钙内流导致神经损伤通过了以下途径：1.激活磷脂酶，促进膜磷脂分解成游离脂肪酸，在环氧酶和脂氧酶的作用下，生成前列环素、白三烯和自由基等活性物质，使脑血管处于收缩状态；2.激活蛋白酶，通过黄嘌吟氧化酶产生自由基，造成膜的脂质过氧化损伤；3.线粒体过负及其膜损伤引起氧化磷酸化失偶联，抑制细胞呼吸，导致不可逆的神经元损伤。

４．另有文献报导, 超声波在神经组织中可产生气泡, 并汇集成腔隙, 引起脑组织损伤; 它还可使机体产生一些生物活性物质, 导致对脑组织损伤[12]。

三．超声波治疗脑血管病的安全性

作者等[13]自70年代起应用小剂量超声波治疗脑血管病，未发现对脑部的损害。近年来通过小剂量超声波对实验性脑出血安全性的研究，提示0.5-1.0W/CM2的脉冲超声波作用于家犬实验性脑出血模型，脑皮层神经细胞(胞膜、细胞核、 线粒体、高尔基体等)、神经纤维、神经突触的病理变化及小血管周围的渗出性改变等， 超声波组均比对照组轻，说明了小剂量超声波对脑组织无损害[14]。通过对新西兰白兔在超声波作用下的脑、肠系膜、耳微循环的研究提示，小血管周围超声波作用下的渗出性变化也不明显[15]；在动物实验的基础上，临床通过120例脑出血的观察，在超声波治疗后，也未发现诱发出血及病情恶化者[16]。采用的1.25W/CM 2脉冲超声波作用于新西兰白兔头部, 通过脑组织神经病理和神经生化研究提示无明显损害。肉眼观脑组织无异常;显微镜下仅有脑膜血管扩张，无出血坏死灶， 神经细胞无变性坏死，尼氏体减少也不明显[3]。电镜下仅见神经细胞、 胶质细胞及毛细血管周围水肿，此变化和对照组相比无明显差异（可能系手术**所致）[4]。 脑匀浆和血清中的GPT并不增高[6]，脑匀浆中的LPO、SOD及ATP酶变化也不明显[6] 。 国内2360例超声波治疗脑血管疾病观察结果也提示，采用0.75-1.25W/CM2的超声波治疗，也未发现对脑实质有损害[1]。

　　综上所述，超声波在脑部应用的安全性问题争议的核心及主要原因是超声波的作用剂量、方法及其影响因素等重要环节的不同。作者[17]测定了家犬颅骨对超声波的衰减率，发现家犬颅骨的衰减率为74.0-77.3%，; 新西兰白兔颅骨的衰减率为77.0-81.0(平均78.6%)。因此，在颅外超声波治疗和直接作用于脑实质有明显区别，颅外超声波通过颅骨后大部分(74.0-81.0%)被衰减，治疗量仅为其少部分(19.0-26.0%)，这么小的治疗量是不会造成脑损害，而直接超声波作用于脑实质可造成病理损害，因此禁止用超声波直接作用于暴露的脑组织[1]。 由于大剂量的超声波(2.0-3.0W/CM2)连续、固定法治疗脑血管病对脑组织有损害，有引起血管内皮肿胀及诱发出血的危险，应禁止应用。而小剂量的超声波脉冲、移动法治疗脑血管病则较为安全。