水肿、蛋白尿

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水肿、蛋白尿
   作者：北京协和医院内科 阮桂仁;王立;
患者男，67岁，因“尿中泡沫增多、眼睑水肿1周”入院。

患者1周来尿中泡沫略增多，偶有晨起眼睑水肿，无下肢水肿、尿色发红等。3天前查体，发现血白蛋白（ALB）29 g/L[正常值（35～51）g/L]，总蛋白（TP） 54 g/L [（60～80）g/L]；血甘油三酯（TG）1.82 mmol/L[（1.45～1.70） mmol/L]，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）3.96 mmol/L[（2.07～3.63）mmol/L]，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.87 mmol/L[(0.93～1.81) mmol/L]；转氨酶、血糖和肾功能正常。尿蛋白（Pro）>3.0 g/L（正常阴性），潜血（Bld）微量（正常阴性），尿沉渣见颗粒管型；24小时尿蛋白定量9.15 g（正常值0.15 g/24 h）。泌尿系B超未见异常。患者2个月前查尿常规正常。

既往史：患高血压10余年，最高150/100 mmHg，长期口服苯磺酸氨氯地平（络活喜）5 mg qd，血压控制满意。7年前曾患“急性肾盂肾炎”。无糖尿病病史。50年前查体发现左上肺结核，未规律治疗。对链霉素及磺胺过敏。

入院查体 BP140/80 mmHg，眼睑轻度水肿，心肺腹查体无异常，双下肢不肿。

入院诊断 肾病综合征

分析讨论
患者为老年男性，隐匿起病，24小时尿蛋白>3.5 g，血白蛋白＜30.0 g/L，肾病综合征诊断明确。病因首先需除外继发性因素，然后考虑为原发性肾小球病变。在老年患者的肾脏疾病中，继发性肾小球疾病相对增多，常见有（1） 全身性疾病 糖尿病、结缔组织病、系统性血管炎、淀粉样变、肿瘤、结节病等；（2） 毒素及药物 金制剂、汞、**、非类固醇类抗炎药（NSAID）、青霉胺等；（3） 致敏原；（4） 感染 乙肝病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）等；（5） 其他 充血性心衰、重度肥胖等。

糖尿病肾病、肾脏淀粉样变和恶性肿瘤是导致老年患者肾病综合征的最常见继发原因。本例患者无糖尿病病史，无毒物及相关药物接触史，无皮疹、发热等结缔组织病的表现，所以不考虑糖尿病、药物所致和结缔组织病。

据报告，肾脏淀粉样变性约占老年肾病综合征的15%，其中大部分继发于多发性骨髓瘤或慢性感染性疾病。另外，7％～20%的老年肾病综合征与恶性肿瘤有关，发病机制可能与肿瘤相关的免疫复合物沉积在肾小球基底膜上造成基底膜损伤有关，多见于肺癌、结直肠癌、肾癌、乳腺癌和胃癌。所以，需要进一步询问病史，并做相应筛查以除外继发性因素，特别是淀粉样变和恶性肿瘤的可能。

入院后辅助检查：血常规正常，Hb 147 g/L，外周血涂片正常。尿常规PRO≥3.0 g/L，红细胞（ERY）25个/μl；尿沉渣红细胞86/μl，异形红细胞比率100%；多次查24小时尿蛋白为8.31 g、9.15 g、4.69 g。尿蛋白电泳：小球性蛋白21.4%，白蛋白78.6%，小管性蛋白0%。便常规+潜血（-）。肝肾功能：TP 55 g/L，ALB 28 g/L，余正常。血沉和C反应蛋白（CRP）正常。乙肝五项中HBcAb（+），余（-）。抗C型肝炎病毒抗体（HCV）、抗HIV、梅毒快速血浆反应素试验均阴性；自身抗体、抗核抗体＋抗双链DNA抗体（ANA+抗dsDNA）及抗中性粒细胞胞浆抗体ANCA均（-）。血补体CH50、C3、C4正常；血免疫球蛋白（Ig）定量：IgA 5.32 g/L[(0.7～3.8)g/L]，IgM 0.528 g/L[(0.6～2.5)g/L]、IgG、IgD和IgE正常，血轻链正常，免疫电泳阴性。血糖链抗原（CA）系列、前列腺癌抗原（PSA）、甲胎蛋白（AFP）及肺癌筛选均正常。糖化血红蛋白（HbA1C）正常。

X线胸片：左上肺陈旧性肺结核，与2年前老片比较无明显变化。胸部CT：左肺上叶斑片索条影，考虑为陈旧性肺结核，右肺中叶肺大泡。腹部B超：肝多发囊肿，余(-)。全身骨扫描(-)。心脏彩超：左室舒张功能减低。

患者常规检查未见明确病因，则要考虑有无原发性肾病综合征的可能。据报告，老年原发性肾病综合征病理类型以膜性肾病最常见（54%），其次为微小病变型（19%），系膜增生性肾小球肾炎（10%），膜增生性肾小球肾炎（8%），其他如肾小球硬化等（7%）；其中微小病变型激素治疗效果较好。积极行肾穿刺活检明确病理类型，对确立病理诊断、指导治疗及判断预后均有很大的价值。本例患者的一般状况好，无肾脏穿刺的禁忌证。

完善相关准备后行B超引导下经皮肾穿刺活检。病理回报：全片共19个肾小球，1个球性硬化。基底膜阶段性增厚，上皮侧可见少量钉突形成。上皮下可见嗜复红物质沉积。免疫组化IgG（+），沿毛细血管袢弥漫分布。符合膜性肾病Ⅰ~Ⅱ期。

膜性肾病常呈缓慢进展，约60％～70%的早期膜性肾病患者（尚未出现钉突）经糖皮质激素和细胞毒药物治疗后可达到临床缓解。本例患者病变尚早，应积极治疗。此外，大剂量血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对减轻肾小球的高滤过状态、减少尿蛋白、保护肾功能有肯定的益处。

入院后第3周加用**60 mg qd治疗，及氯沙坦50 mg q12 h、贝那普利10 mg q12 h治疗；同时考虑到患者有陈旧性肺结核，加用异烟肼300 mg qd、乙胺丁醇250 mg tid 保护性抗结核治疗。治疗4周后患者出现满月脸，复查血ALB 25 g/L，24小时尿蛋白定量5.29 g，遂将**减量至45 mg qd，加口服环孢素A治疗，并根据血药浓度调节剂量，维持血药浓度（100～200）ng/ml。激素每月减5 mg。同时予补充维生素D及钙片。

治疗第7周时，肾穿刺电镜病理回报：系膜细胞增生，系膜基质增多，系膜区、内皮下可见团块状电子致密物沉积。肾小球基底膜增厚，上皮下、肾小球基底膜（GBM）内可见电子致密物沉积，上皮细胞足突广泛融合，符合不典型膜性肾病。

不典型膜性肾病除了基底膜增厚以外，通常伴有多部位的电子致密物沉积、系膜细胞和基质增生，常为继发性肾小球病变的病理表现。常见的病因包括：系统性疾病如系统性红斑狼疮所致的肾病、乙肝相关性肾病、肾脏淀粉样变、糖尿病肾病及金制剂或青霉胺等药物、肿瘤抗原、甲状腺球蛋白局部沉积等。这份病理报告提醒我们，在治疗的同时仍需高度警惕有无继发因素特别是肿瘤的可能。

治疗10周后，环孢素A减量至75 mg bid，**20 mg qd。复查血ALB 25 g/L，24小时尿蛋白定量1.67 g/L。多次查大便潜血均（+），追问患者无痔疮病史。血CA系列：CA199 39.63 U/ml（正常<37 U/ml），CA242、CA50、CEA、AFP、前列腺特异性抗原（PSA）均正常。甲功正常。

患者出现大便潜血阳性，有必要行胃镜及结肠镜检查除外消化道肿瘤。

胃镜显示：慢性浅表性胃炎。结肠镜所见：全结肠散在2～5 mm小息肉10余枚，电切/电灼治疗；距**15 cm直肠-乙状结肠交界处有2.0 cm带亚蒂大息肉1枚，表面不平，质地脆，取病理。病理回报：小息肉为腺管状腺瘤，（直乙交界）绒毛腺管状腺瘤。治疗第14周时，将**减至15 mg qd、停用环孢素A，行经**肿物摘除术。术后病理：绒毛腺管状腺瘤，局灶重度不典型增生，基底未见病变。

大肠腺瘤是癌前病变，80%以上的大肠癌由腺瘤演变而来。腺瘤癌变率与其组织学分型、瘤体大小及上皮不典型增生程度有关：（1）腺管状腺瘤的癌变率<5%，绒毛腺管状腺瘤（混合型腺瘤）的癌变率23%，绒毛状腺瘤的癌变率最高，达30％～70%；（2）腺瘤直径<0.5 cm，癌变率<0.1%，2 cm者为30%～50%。

腺瘤的平均癌变时间为5～15年。肠息肉患者多无症状， 少数有腹部不适，腹胀或大便习惯改变；粪便可混有血液，或鲜血便，大的息肉可引起肠套叠、肠梗阻，或严重腹泻。

美国国家癌症研究所近10年来的结论是，将大肠癌归类于初筛效果不明显的癌症，推荐40岁以上的人每年**指检1次，50岁以上的人每年查大便潜血（也称隐血）1次，每3～5年做乙状结肠镜检查1次。

美国癌症学会的大肠癌筛检指南指出：无症状也无家族史者初始筛检年龄为50岁；而无症状，但有一个或一个以上一级亲属大肠癌史者，则初筛年龄应为40岁；对于家族性多发性结肠息肉病（FAP）及遗传性非腺瘤性结肠癌（HNPCC）家系的成员则要在青少年以后即开始筛查。

本例患者为老年，虽为多发息肉，但FAP或HNPCC可能性不大，考虑为散发**肉，应在切除后3～6个月观察息肉是否切净，有无残留，有无遗漏的息肉（漏诊率约5％），1年后复查肠镜，若正常，可2年后复查肠镜。

术后患者继续**15 mg qd，每月减5 mg，减至5 mg后维持。起病6个月后复查尿蛋白微量，24小时尿蛋白定量0.45 g，血ALB 38 g/L。随诊多次复查血白蛋白正常、尿常规正常，查24小时尿蛋白定量0.19 g。起病10个月时复查结肠镜：多发小息肉，电切治疗。

最终诊断：结肠多发腺瘤，继发性膜性肾病，肾病综合征。

肿瘤继发的膜性肾病以肾小球基底膜上皮下大量免疫复合物沉积，继而引起基底膜弥漫、均匀一致增厚为主要特征。其可能的发病机制为肿瘤相关抗原**宿主产生肿瘤抗体，抗原抗体形成可溶性免疫复合物，沉积于肾小球而致病。在>60岁的老年膜性肾病患者中，伴发肿瘤者可高达22%。

肿瘤和膜性肾病相关的主要依据在于：（1） 肾病综合征往往发生于肿瘤之后；（2） 肿瘤切除或经放、化疗之后，常可使肾病症状缓解，一旦肿瘤复发，尿蛋白又发生；（3） 部分病例肾组织中已检测到肿瘤相关性抗原。本例患者隐匿起病，先出现肾病综合征表现，接着出现消化道肿瘤原发表现，结肠腺瘤切除后，肾病综合征明显缓解，提示膜性肾病继发于结肠腺瘤。

点评
老年人出现的肾病综合征首先要考虑继发因素，特别是肿瘤。肾病综合征可以为肿瘤的首发表现，应积极进行相关筛查，并且在病程中不断监测，避免漏诊和误诊。该患者经环孢素A、**治疗和腺瘤切除后康复。（刘晓红）

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