肿瘤分子靶向治疗：过去与未来

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分子靶向治疗是肿瘤治疗的一座里程碑，其通过使用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质，特异性干预调节肿瘤细胞生物学行为的信号传导通路，从而达到抑制肿瘤发展的目的。20世纪70年代后期，随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，肿瘤发生发展的分子机制被进一步阐明，加速了肿瘤分子靶向药物的研发。2001年，伊马替尼（STI571）成为第一个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂，并在慢性髓性白血病（CML）治疗上获得令人兴奋的结果，开启了肿瘤分子靶向治疗的新时代。
从伊马替尼看分子靶向药物的研发
深入认识发病机制
CML是为数不多发病机制被研究较为透彻的肿瘤之一。1845年，以脾大、贫血及粒细胞增多为特征的CML被首次描述。上世纪60年代，美国费城宾夕法尼亚大学的诺埃尔（Nowell）和亨格福德（Hungerford）发现，在CML患者的血细胞和骨髓中存在22号染色体异常，称为“费城染色体（Ph）”。1973年，美国芝加哥大学的罗利（Rowley）等又进一步发现9号和22号染色体易位是导致Ph染色体形成的主要原因。
此后的多项研究表明，由于染色体易位，导致9号和22号染色体长臂（q）的Abl基因与Bcr基因融合，编码产生Bcr-Abl融合蛋白。该融合蛋白具有异常的酪氨酸激酶活性，可保持持续激活，使调控细胞**的信号传导通路也一直处于活跃状态，从而产生更多的异常白血病细胞，破坏骨髓正常控制的血细胞生成，最终导致CML。至此，关于CML发生的详细分子病理机制获得完全构建。而研发一种小分子药物来抑制激酶，从而治疗癌症的理念逐步形成。
理性设计靶向药物
药物研发新趋势基于对CML发生分子病理机制的详细了解，研究者开始积极寻求可专一性抑制异常酪氨酸激酶活性的方法。他们将Bcr-Abl融合蛋白作为治疗CML的分子靶标，希望通过某种小分子化合物（抑制剂）特异性结合到分子靶标上，从而选择性阻断肿瘤细胞过度增生，达到有效控制和治疗疾病的目的。与传统的随机筛选的药物研发模式相比，这种建立在基因研究基础上，根据分子病理机制而靶向特异细胞功能异常，进行药物设计和研发的模式更理性化。这也代表了上世纪80年代起药物研发的趋势。
伊马替尼研发历程伊马替尼是理性设计的肿瘤分子靶向药物的一个典范。自上世纪80年代末，瑞士诺华制药公司的多位研究者协作开展了针对Bcr-Abl融合蛋白的药物研发。研究者通过化学库筛选，寻找可能抑制Bcr-Abl融合蛋白的药物。1993年，他们发现一个小分子化合物可抑制激酶家族中的蛋白激酶C。在此基础上，通过一系列化学结构修饰和优化及生物活性测试，在数以万计的候选化合物中，研究者最终发现其中一个小分子化合物，即STI571，可在体外选择性杀灭90%的CML肿瘤细胞。此后，在计算机模拟STI571与分子靶标Bcr-Abl融合蛋白的结合等试验中，STI571亦表现出可与Bcr-Abl融合蛋白的“关键部位”结合，从而抑制该蛋白的磷酰化催化作用。此外，伊马替尼除了抑制Bcr-Abl融合蛋白活性外，还可抑制血小板源性生长因子受体（PDGF-R）和c-Kit活性，而后者则促进胃肠间质瘤（GIST）的形成。
伊马替尼成功上市背后的故事
艰难抉择尽管研究者获得了可喜的试验结果，但最初开展药物研发的诺华公司管理层却喜忧参半。是否将STI571继续进入到临床试验阶段成为管理层迫切需要解决的问题。作为极有可能成为治疗CML药物的STI571，由于患者数量有限，其将来可能的消费“市场”较小，药物研发投入将难以较快收回。但作为一家制药公司，其也应承担救死扶伤的社会责任和使命。经过慎重考虑，诺华公司最终将STI571研发推进到临床试验阶段。而1996年，由于STI在动物试验（狗）中显示肝毒性，又导致该药物的研发终结。直至1997年，通过使用合适剂量的口服剂型对狗再次进行试验，证实该法可行后，STI571的研发才继续开展。
获得快速审批1998年6月，Ⅰ期临床试验正式开始。研究纳入美国3个研究中心83例干扰素治疗失败后CML患者，给予伊马替尼治疗，获得较好疗效。仅1年后，诺华公司又开始了扩大规模的Ⅱ期临床试验，6个国家30个研究中心逾千例患者参加，同样证实了伊马替尼的疗效。2001年5月10日，美国食品与药物管理局（FDA）在Ⅲ期临床试验尚未进行的情况下，批准伊马替尼上市，且总审批时间仅2个半月，打破了抗肿瘤等新药审批速度的记录。伊马替尼的Ⅲ期临床试验更证实其疗效优于干扰素。此外，伊马替尼从临床试验开始到上市仅历时32个月，相对新药平均5~7年的时间，这一过程用时较短。
意义重大伊马替尼为2-苯基氨基嘧啶类化合物，是基于癌细胞分子作用机制而开发的第一个抗癌新药。伊马替尼的疗效证明了通过调控细胞信号传导系统可治疗疾病（尤其癌症），是科学研究史上的重大突破。
肿瘤分子靶向治疗的发展方向
个体化治疗
肿瘤的发生和发展是一个多因素、多步骤的过程。由于肿瘤的异质性，治疗时必须遵循个体化原则。而应用分子靶向药物治疗的初衷就是个体化治疗，即根据肿瘤分子分型的不同，对于不同的患者给予不同的治疗。也就是说，即使相同的疾病，如果涉及不同的分子机制，也要给予不同的药物治疗。其中，药物作用靶点和分子标志物的筛选是两个关键点。在一些未对患者进行分子标志物筛选的分子靶向药物相关的临床试验中，即使得到有统计学意义的P值，也无法说明该药物适用于所有患者。目前，尽管存在很多肿瘤分子靶向药物，但如何在合适的时间，给予合适的患者合适的治疗值得深入探讨。
异病同治
与个体化治疗相反，针对不同的疾病，如果涉及相同的信号传导通路，也可给予同一种药物治疗，如曲妥珠单抗可治疗胃癌及乳腺癌。
药物研发
分子靶向药物的研发正由以人试药转化为以药试人，即在分子靶向药物的临床试验之前，先根据药物的分子机制或分子标志物，筛选出可能合适的人群，从而节约研究成本。此外，分子靶向药物的研发将更注重于针对某个靶点的最特异性药物。
影响发展的制约因素
影响分子靶向药物发展的制约因素主要为：药物的疗效、安全性及效价比。目前较多的分子靶向药物难以治愈患者，需要与化疗联合使用；而有的分子靶向药物仅使患者的中位生存时间延长几周。关于分子靶向药物长期使用安全性的研究还较少，长期用药带来的后续不良反应尚未知。分子靶向药物的价格较高。需要强调的是，分子靶向药物的合理使用，不仅应关注具有统计学意义的P值，还应关注其改变临床实践的意义。此外，肿瘤细胞基因突变所造成的激酶抑制剂耐药问题；如何从功能角度对分子标志物阳性的患者进一步细分，如即使HER2阳性的乳腺癌，其对曲妥珠单抗治疗的反应也不同；多个靶向药物的联合或多靶点药物的不良反应增多的问题等均可能制约分子靶向治疗的发展。
总之，分子靶向治疗的未来虽十分艰巨，但仍充满希望。分子靶向治疗将引领肿瘤治疗的方向。