类风湿关节炎患者妊娠时可用哪些药物？

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类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种全身性自身免疫疾病，主要见于女性，故妊娠期用药是广大临床医生和患者共同关注的焦点之一。RA患者所使用的药物包括糖皮质激素（简称激素）、非甾类抗炎药、改变病情抗风湿药和生物制剂等，以下主要讨论妊娠期用药的注意事项。

　　一、激素 孕妇与胎儿均可较好的耐受激素治疗，无明显不良反应发生，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）妊娠药物分类中激素属于C类药，整个妊娠期均可使用，但剂量最好＜15mg/d（**）。孕妇使用激素首选**或**龙，因其可经胎盘11β-羟基类固醇脱氢酶代谢转化为无活性代谢产物，减少对胎儿的影响。关节炎急性加重时可关节腔内注射激素治疗。长期使用激素的患者，围产期应给予负荷量强的松治疗。哺乳期可以使用**龙，但是建议于用药4h后再哺乳，以进一步减少婴儿药物摄取。

　　二、非甾类抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs） 妊娠早期，NSAIDs在FDA药物分类中属于B类，可使用，但孕30周后，NSAIDs在FDA分类中属于C类，应避免持续使用，如必须使用，应选半衰期短的药物如洛索洛芬钠等，间断用最低有效剂量以减少胎儿不良反应的发生。双氯芬酸、氟灭酸、布洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、萘普生、吡罗昔康和托美丁可用于哺乳期，用药前进行哺乳可减少婴儿药物摄取。

　　三、改变病情抗风湿药（Disease-modifying antirheumatic drugs，DM**s)

　　1．甲氨喋呤(MTX) MTX有明确的胚胎致畸性，在FDA药品分类中属于X类，妊娠期禁用，哺乳期也不推荐使用。由于MTX的活性代谢产物在停药后数月仍停留于组织细胞内，因此男女双方妊娠前均需停用MTX至少3个月，且在怀孕前和整个妊娠中继续补充足量叶酸。

　　2．来氟米特（LEF） LEF在FDA妊娠药物分类中属于X类，妊娠期禁用。LEF活性代谢产物半衰期长，停药2年后其血浆中药物活性代谢产物的水平才降至0.02μg/ml以下，因此妊娠前需停药2年或采用消胆胺洗脱治疗：8g/d，分3次服用，连续治疗11天（可不连续），2次检测血浆药物浓度均＜0.02μg/ml即可（间隔至少2周），如仍＞0.02μg/ml需再以消胆胺治疗。LEF可分泌进入乳汁，服用LEF者不建议母乳喂养。

　　3．柳氮磺胺吡啶( SSZ) FDA药物分类中，SSZ属于B类。妊娠期使用小剂量SSZ较为安全，推荐剂量2g/d，可用于整个妊娠期，但需补充叶酸。SSZ导致男性不育是可逆的，停药2个月可恢复，建议停3个月后再授孕。SSZ可分泌到乳汁中，但不影响足月儿健康。理论上SSZ及其代谢产物可置换胆红素引起新生儿黄疸，故早产、高胆红素血症和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷患儿如采用母乳喂养，则母亲应停用SSZ。

　　4．硫唑嘌呤( AZA) AZA在FDA药物分类属于D类。目前尚无***发现AZA有致畸性，故可用于整个妊娠期，每日剂量应不超过2mg/kg，否则增加婴幼儿出现造血抑制的风险。AZA也可用于哺乳期。

　　5．环孢素A ( CsA ) CsA在FDA药物分类中属于C类。目前认为，2.5~5.0mg/kg/d环孢素可用于整个妊娠期。CsA可分泌到乳汁中,为避免婴儿出现免疫抑制, 哺乳期应禁用。

　　6．抗疟药 在FDA分级中属于C类。但目前尚无更进一步研究证实有明确致畸性，故妊娠期可耐受抗疟药，建议选择羟氯喹，因用药经验比氯喹多。氯喹和羟氯喹虽可分泌到乳汁中。但哺乳期使用羟氯喹并未发现影响婴儿的视觉和听觉。氯喹缺乏相关资料。美国儿科学会认为这两种药物均可用于哺乳期。

　　三、双膦酸盐 双膦酸盐常用于防止RA患者应用激素后引起的骨质疏松， FDA药物分类中属于C类。妊娠期母体注射双膦酸盐可引起新生儿低钙血症，但口服无此不良作用。故对于要怀孕的患者口服较为安全。由于缺乏针对胚胎期接触双膦酸盐的儿童长期随访资料，建议发现妊娠后即停用双膦酸盐。

　　四、生物制剂

　　1.阿巴西普（Abatacept） 阿巴西普是细胞毒性T淋巴细胞抗原（cytotoxic T-lymphocyte antigen ，CTLA)-4和人免疫球蛋白的融合蛋白，抑制T细胞活化。阿巴西普可通过胎盘，目前尚无动物实验证实有致胎儿畸形作用，FDA分类属于C类。但因用药经验不足，不推荐用于妊娠和哺乳期。建议怀孕前停止给药至少10周。

　　2.利妥昔单抗（Rituximab） 利妥昔单抗是一种抗B细胞表面CD20的单克隆抗体，可通过胎盘，使母体与胎儿血中药物浓度相同。FDA药物分类中属于C类。妊娠前或妊娠早期给药后是否有不良作用目前尚无定论，而妊娠中晚期给药后可能引起新生儿淋巴细胞减低、B细胞数量检测不到，故妊娠哺乳期均不推荐使用，建议男女双方均在孕前停用利妥昔单抗1年。

　　3.肿瘤坏死因子拮抗剂（Tumour Necrosis Factor Inhibitors，TNFI） 包括依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗等。目前尚无动物实验或人体前瞻性对照试验证实妊娠期使用TNFI可引起不良后果，FDA药物分类中属于B类。但由于妊娠期使用TNFI的经验不足，且对儿童的长期影响也不明确，因此，发现怀孕后应尽快停用TNFI。哺乳期也不推荐使用。

　　4.阿那白滞素（Anakinra） 阿那白滞素是IL-1受体拮抗剂，100mg/d皮下注射用于治疗中重度RA。在FDA药物分类中属于B类。乳汁中是否分泌阿那白滞素尚不明确。由于妊娠哺乳期用药经验不足，发现怀孕后应停药，哺乳期也避免使用。

　　5.托珠单抗（Tocilizumab） 托珠单抗是IL-6受体的单克隆抗体。FDA药物分类属于C类，目前用药经验不足，不推荐妊娠哺乳期使用，且男女双方均应停药3~6个月后再尝试怀孕。