2010年乳腺癌领域进展回顾——根据分子分型、分子影像、分子靶向治疗的“三分”治疗是

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编者按：新年伊始，正是回顾过去一年的好时机。已过去的2010年里，乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肾癌等几大常见肿瘤在临床研究及诊断治疗领域有哪些重大进展值得我们关注？本报特邀各领域权威专家提笔进行盘点和解析，详见23——27版，精彩不容错过。

    2010年乳腺癌治疗领域可以说是希望与失望并存，一些重要临床试验阴性结果的公布，提醒我们应该以更客观的方式去评价目前的各项研究，强调应在更大规模的临床应用中对现有治疗方法推广及进一步验证。本文对这些进展进行梳理，并热点内容进行盘点。

    早期乳腺癌前哨淋巴结活检惹争议

    乳腺癌前哨淋巴结活检（SLNB）已经替代腋窝淋巴结清扫术（ALND）成为大多数早期乳腺癌标准治疗。包括NSABP B-32在内的多项大样本临床试验已经证实前哨淋巴结活检可提供准确的腋窝淋巴结分期。2010年ASCO年会上，美国Krag报告了该研究中位随访95.3个月的结果，单纯SLNB组和ALND组5年总生存（OS）率、无病生存（DFS）率均无显著差异。该试验进一步奠定了前哨淋巴结活检在早期乳腺癌腋窝分期诊断和治疗中的地位。

    ACOSOG Z0011研究又进行了新的探索，该研究共入组891例临床分期为T1——2N0M0和临床腋窝淋巴结阴性伴有1或 2个前哨淋巴结转移（HE染色）患者，结果显示，中位随访6.2年，SLNB+ALND组与SNB组比较，5年局部复发率、OS和DFS均无显著差异。研究者认为，ALND并不能改善个别前哨淋巴结阳性的早期乳腺癌患者的生存。应注意的是，该试验中多数肿瘤为HR阳性（83%）和PR阳性（69%），多数没有脉管侵犯（62%）。几乎所有患者（97%）都接受了辅助化疗、激素治疗。换言之，多数是低危患者，并均接受术后放疗、化疗或内分泌治疗等系统治疗，进一步降低复发风险。因此，必需谨慎地看待这项研究。研究者也认为，不行腋窝淋巴结清扫术似乎在那些仅伴有前哨淋巴结微转移的患者及老年患者中得到了验证，而对那些伴有大体转移的较年轻的患者，需要进一步探索。

    新辅助化疗强强联合疗效好

    乳腺癌的新辅助化疗备受关注。ASCO上公布了**SG-24研究亚组分析结果，该研究比较了标准ED方案（多西他赛+表柔比星）与联合卡培他滨6周期新辅助化疗的疗效。结果显示，联合卡培他滨组疗效优于对照组，病理完全缓解（pCR）率分别为24.3%和16.0%.过去新辅助化疗多选用蒽环联合紫杉类的两药方案，该研究提示三药联合可显著提高pCR率，且耐受性良好。

    HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗一直是研究的热点。2010年圣安东尼奥乳腺癌会议上的三项研究表明，对于HER2阳性的Ⅰ——Ⅲ期乳腺癌患者，靶向治疗的结合比单药更有效。Neo-ALLTO研究显示，曲妥珠单抗联合拉帕替尼新辅助化疗，其pCR率可达到51.3%,是单药的2倍。NeoSphere研究表明，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛新辅助化疗的pCR率为45.8%,比单药组17%高。GeparQuinto研究显示，曲妥珠单抗联合化疗和拉帕替尼联合化疗的pCR率分别为31.3%和21.7%.今年AJCC第七版乳腺癌临床分期专门对新辅助治疗后的病理分期进行了明确的标识，乳腺癌的新辅助治疗已成为一种趋势，新辅助治疗的生存获益有待进一步观察随访来验证。

    复发转移乳腺癌诊断受体评估很重要

    2010年ESMO更新了《局部复发或转移性乳腺癌诊断、治疗和随访临床实践指南》。该指南基于大量临床试验的结果，提出了针对局部复发或转移性乳腺癌诊断、治疗和随访的建议。不谋而合，2010年ASCO年会上，有数位研究者对此也进行了探讨。研究表明，原发性、复发性和转移性乳腺癌样本中，5%——30%患者的ER、PR、HER2表达状态发生改变，原因虽不明确，但治疗选择应以肿瘤现在的受体状态为准。不同受体状态的患者，其预后是有差异的。因此，强调对复发灶和转移灶进行重新活检评估受体状态以指导治疗和判断预后。笔者认为，这是局部复发或转移性乳腺癌诊疗理念方面的重要变化，这些变化对指导临床实践至关重要。

    复发转移乳腺癌治疗新药疗效获肯定

    新型的微管动力抑制剂Eribulin为晚期乳腺癌的治疗带来了新的希望。EMBRACE研究表明，对于762例接受过多种药物化疗（中位为4种）的晚期乳腺癌患者，与医生选择的任何最佳的单药化疗（长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、紫杉醇和蒽环类药物）相比， Eribulin可显著延长患者的中位OS（13.1个月 vs. 10.7个月）和1年OS率（53.9% vs. 43.7%）。过去5年中，没有一项晚期乳腺癌的临床试验在OS方面有提高，Eribulin是第一种被证实可显著延长患者OS的单药。更重要的是入组的患者是已接受过包括蒽环类和紫杉类药物多线化疗失败的患者。基于该试验结果，美国FDA于批准了Eribulin治疗已接受过至少二线化疗的转移性乳腺癌患者。

    T-DM1是在曲妥珠单抗的基础上偶联了微管抑制剂DM1的新型嵌合药物，T-DM1与帕妥珠单抗结合于HER2受体的不同区域，两药联用时有协同作用。在2010年ASCO年会上，Miller报告了一项国际多中心Ⅰb/Ⅱ期研究，评价了T-DM1联合帕妥珠单抗方案的安全性及初步疗效结果。研究入组37例HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，部分既往多线治疗失败的患者经T-DM1与帕妥珠单抗治疗仍有效，与T-DM1单药相比，毒性反应无显著增加。该研究为更进一步进行临床试验提供了有力的证据。

    抗血管生成治疗难负众望

    目前用于乳腺癌抗血管生成的药物主要包括贝伐珠单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼和索拉非尼等。抗血管生成治疗在转移性乳腺癌中一直被寄予厚望，但是今年公布的两项舒尼替尼Ⅲ期临床试验的结果却差强人意，SUN1064研究（舒尼替尼联合多西他赛）和SUN1099研究（舒尼替尼联合卡培他滨）显示，PFS和OS均未获得显著改善。随后贝伐珠单抗乳腺癌适应证之争，结果出人意料。在转移性乳腺癌一线化疗方案（以紫杉类、蒽环类或卡培他滨为主方案）中加入贝伐珠单抗的E2100、AVADO和RIBBON-1研究，以及EVF2119的二线研究，虽然患者PFS显著改善，但中位OS改善并不显著，且面临出血、肠穿孔、心衰等风险。其延缓疾病进程的益处不足以超过给患者带来的风险，美国FDA于2010年12月19日最终决定取消贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的适应证。欧洲EMEA也给出了类似的决定，仅同意贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗转移性乳腺癌，不能联合多西他赛和卡培他滨。虽然各界对此看法不一，有研究者认为应保留贝伐珠单抗这一适应证，将选择留给医生和患者。笔者认为，贝伐珠单抗在晚期乳腺癌治疗中仍有其存在的价值，需要进行特定亚组人群的探索性分析，筛选可能的受益人群。

    唑来膦酸辅助治疗喜忧参半

    双膦酸盐一直被用于防止恶性肿瘤的骨转移性病灶及骨质疏松等问题，近来报道显示该类药物还具有直接抗肿瘤作用，在早期乳腺癌患者中应用可降低复发率。2010年ASCO年会上公布了**SG-12研究的更新结果，结果显示内分泌治疗联合唑来膦酸可显著改善患者DFS,降低局部复发和其他部位转移及对侧乳腺癌风险，但OS与单用内分泌治疗组无显著差异。然而，在随后的圣安东尼奥乳腺癌年会上，人们翘首以待的AZURE试验结果却令人失望，研究表明唑来膦酸对乳腺癌患者的复发和生存均无影响。但亚组分析显示，唑来膦酸对绝经后的乳腺癌患者，特别是绝经5年以上的患者，表现出明显的生存获益，可降低29%的死亡风险。对于绝经前和围绝经期较年轻患者没有生存获益。这两项研究结果似乎完全相反，仔细分析可发现**SG-12研究中绝经前的患者，均接受戈舍瑞林治疗，进行卵巢药物去势。提示内分泌治疗联合唑来膦酸受益的患者应是绝经后患者或卵巢功能抑制的患者，目前并不推荐常规应用唑来膦酸预防乳腺癌的复发。

    内分泌治疗未起波澜

    今年乳腺癌内分泌治疗未见特别亮点。美国ASCO发布的乳腺癌辅助内分泌治疗指南算是做了全面总结：（1）对所有绝经后HR阳性乳腺癌，均可使用AI辅助治疗，推荐治疗时间不超过5年，但选择初始AI单药治疗还是2——3年他莫昔芬（TAM）治疗后序贯AI治疗，尚无定论；（2）AI初始单药治疗与TAM序贯AI治疗效果类似，但不良反应谱不同，需据此指导治疗策略；（3）现有证据不支持用CYP2D6基因型来指导辅助内分泌治疗，影响治疗决策的唯一重要因素是绝经状态；（4）尚无证据表明三种AI（阿那曲唑、来曲唑和依西美坦）在疗效和安全性方面存在显著差异，只是不良反应谱不同。深入了解不同药物的作用机制、不良反应及合理用药策略，将有助于提高绝经后乳腺癌的疗效。

    结语

    回顾2010年，靶向治疗仍将是乳腺癌治疗的重要方向。HER2靶向药物必将在乳腺癌治疗中发挥更大的作用，T-DM1、帕妥珠单抗、拉帕替尼、Neratinib等新药，将会对现有的抗HER2治疗起到重要的补充作用，特别是靶向药物的强强联合，可能会取得更好的疗效。抗血管生成治疗虽然遇到挫折，仍然值得继续研究。AI与他莫昔芬的PK难见分晓，与靶向药物的联合可能是更好的出路。根据分子分型、分子影像、分子靶向的“三分”治疗是方向。

    ——引自《医师报》