基底样型乳腺癌：析靶点 寻突破

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最后，我们来看看基底样型乳腺癌的生物特征及治疗策略。
作者：复旦大学附属肿瘤医院 曹君 胡夕春
基底样型

定义 又称三阴性型，ER和PR缺失，HER2阴性。
特点 “三阴性”患者与“基底样”患者有近80%的重合，但前者还包含一些特殊组织学类型，如低危（典型）髓样癌及腺样囊性癌。基底角蛋白染色有助于判定真正的“基底样”肿瘤。

T**有独特的生物学特点，异质性强。对化疗敏感，但很快耐药，何为最佳化疗方案的证据仍不足。现有靶向治疗总体疗效不令人满意，期待出现更多分子标志物。

NCCN指南有关此型辅助治疗的要点如下：
①pT1、pT2、pT3和pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移≤0.2 cm）者：对于肿瘤≤0.5 cm或微浸润中的pN0者不考虑化疗，对pN1mi者考虑化疗；对肿瘤为0.6~1.0 cm者，应考虑辅助化疗（Ⅰ类证据）。
②对肿瘤>1 cm者应考虑辅助化疗（Ⅰ类证据）。
③淋巴结阳性（指1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个>2 mm的转移灶）者，应接受辅助化疗（Ⅰ类证据）。

提要
虽然基底样型乳腺癌中85%为三阴性乳腺癌（T**），但二者不能完全等同，不过基本治疗接近。
典型的基底样型乳腺癌低表达ER、PR及HER2，高表达乳腺基底或肌上皮细胞的标志物，如CK5、CK14、caveolin-1、CAIX、p63和EGFR。
T**因缺乏内分泌治疗及抗HER2治疗的靶点，目前尚无针对性的标准治疗方案。虽然对化疗较为敏感，但其远处复发出现更早（术后前5年）。
与非T**相比，T**出现脑、肺及肝等内脏转移的概率要高，骨转移概率低。
回顾性分析显示，T**对新辅助化疗更敏感，达病理学完全缓解（pCR）者中T**与非T**间3年生存率无差异，而未获pCR T**者往往预后很差。
顺铂
理论上顺铂治疗三阴性乳腺癌可能更有效。不过目前顺铂单药在新辅助治疗和晚期治疗中的疗效存在不一致，是否与前两项研究入组的人群尤其是BRCA1突变相关性乳腺癌比例有关，或者有其他更深层次的原因不得而知。是否含顺铂的联合方案更有效？
所以，对于T**患者，铂类药物的地位还有待一些大样本Ⅲ期临床研究的评价，包括铂类单药或联合的研究。
PARP1抑制剂
BRCA1基因缺陷的T**细胞对PARP1抑制剂敏感。针对晚期T**的Ⅱ期研究显示，GC（吉西他滨+卡铂）联合PARP1抑制剂iniparib的客观缓解率、中位PFS期及总生存（OS）期均显著高于GC组，但Ⅲ期研究结果却是阴性。
今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了iniparib联合化疗用于T**新辅助治疗的Ⅱ期SOLTI研究结果：无论是单周还是双周iniparib联合紫杉醇均未较单药紫杉醇有更高的pCR率。另外，尽管olaparib在Ⅰ期研究中初步显出治疗BRCA1和BRCA2突变T**的优势，但随后Ⅱ期研究却并未重复出这个结果：无论是否有BRCA1或BRCA2突变，26例T**患者中无1例获经确认的临床缓解。
贝伐珠单抗
近年来，有关抗血管内皮生长因子（VEGF）的药物贝伐珠单抗在乳腺癌中应用的争议不休。不过，2012年新发表的两项研究（GBG44和NSABP B-40）的结果及今年ASCO会上报道的BrUOG研究结果均显示，在HER2阴性乳腺癌患者的新辅助化疗中，联合贝伐珠单抗可提高pCR率，且并未增加手术并发症的发生率。
这为如何寻找真正能从贝伐珠单抗治疗中获益的亚组提供了思路，提示抗血管生成治疗或许可成为治疗T**的潜在策略。
EGFR抑制剂
T**患者常表达EGFR（最高报道达72%）。
不过，抗EGFR治疗在T**患者的治疗中并未取得预期的临床益处，这可能是与EGFR信号传导通路下游的MAK-ERK信号通路异常激活有关。但是在将来的研究中，我们可能会像结直肠癌一样，发现类似于K-ras基因的分子标志物来筛选出更适合接受EGFR单抗治疗的T**人群。
伊沙匹隆
针对T**的Ⅱ期研究提示T**对伊沙匹隆更敏感。一项Ⅲ期研究显示，卡培他滨联合伊沙匹隆治疗蒽环类、紫杉类耐药的转移性T**的疗效及PFS均优于卡培他滨单药治疗。
小结
T**有独特的生物学特点，异质性强，最新资料显示其可能含6或10种疾病。总体来说，该型对化疗相对敏感，但很快产生耐药，目前仍缺乏足够证据证明究竟何种化疗方案最有优势。现有靶向治疗总体疗效不令人满意，但也有一定疗效，提示可能对某些亚型有效。希望在不久的将来，更多有意义的分子标志物被发现用于指导T**的治疗。