同源性磷酸酶-张力蛋白(PTEN)基因缺失可诱导瘦素介导的瘦素基因表达: 在肺部的前馈回

真*色

全身和肺部高浓度瘦素水平与肺部损伤和肺癌相关。然而，瘦素在肺癌生物学和病理学中的作用，包括在肺部疾病（包括肺癌）发病原因中瘦素基因表达的机制，尚不清楚。在此项研究中，应用条件缺失抑癌基因Pten的转基因小鼠的肺上皮细胞和人类无PTEN的肺上皮细胞，研究者发现了肺上皮细胞瘦素调控的前馈信号回路。瘦素介导的瘦素/瘦素受体基因表达似乎可以增强瘦素信号，促使肺部疾病发病或加重，导致临床预后较差。经全基因组mRNA分析和路径分析确定，肺上皮细胞Pten基因缺失在体内可激活脂肪因子信号。肺上皮细胞瘦素启动子突变、染色质免疫沉淀和增益与损失的功能研究显示，转录因子NRF-1和CCAAT/增强子结合蛋白δ (C/EBP)与近端启动子结合，STAT3与远端启动子结合可介导瘦素基因转录过程。通过激活MEK/ERK 、PI3K/AKT/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和JAK2 / STAT3信号通路，瘦素治疗可诱导瘦素/瘦素受体在肺上皮细胞的表达。成型活化的MEK-1、AKT和 STAT3蛋白可增加LEP表达，MEK、PI3K、AKT和mTOR抑制剂可降低LEP表达，表明瘦素是依次通过MAPK/ERK1/2、PI3K/AKT/mTOR和AK2/STAT3通路来调控自身基因的表达。因此，瘦素介导的前馈回路靶向抑制剂为肺损伤和重建（包括肺癌）的药物治疗提供了一个新的理论基础。