早期乳腺癌初始治疗十大争议领域

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早期乳腺癌初始治疗十大争议领域

    早期乳腺癌初始治疗第12届国际会议于2011年3月16——19日在瑞士圣加仑（St. Gallen）召开，我国共有181名乳腺癌领域的专家出席。相比往年，本次会议更专注于在分子生物学与实验技术进步的基础上，把肿瘤的生物学特性、治疗的反应性与复发风险结合起来，针对不同的患者群体与乳腺癌亚型，提供更为实用和与时俱进的治疗选择，以期为全球早期乳腺癌患者的个体化治疗提供最新、最佳、可操作的指南，造福于临床试验以外的大多数乳腺癌患者。

    大会强调了人性化的观念，提出治疗方案的确立应充分尊重患者的意愿，并依据不同的地区因素与经济条件。特别指出，在资源相对匮乏的地区，对于需耗费较大的情况，应采用灵活的治疗策略。与2009年第11届会议相比，两年来某些领域的专家观点发生了较大的变化，本文就2011年早期乳腺癌初始治疗争议领域的专家投票结果与共识进行解读和概括。

    局部治疗领域

    腋窝手术

    乳腺癌治疗中，在保证治疗效果的前提下，尽可能缩小手术范围，减少创伤的理念已深入人心。继保留**之后，前哨淋巴结活检因避免不必要的腋窝淋巴结清扫而备受推崇，并已成为早期乳腺癌的标准诊治方法。

    乳腺病理检查的发展从将淋巴结一分为二到200——500 μm的连续切片，染色方法从单***E染色到免疫组织化学染色（IHC），甚至逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测。新近报道的MIMS研究否定了分子水平的实时定量RT-PCR在前哨淋巴结检测中的价值。与美国**综合癌症网络（NCCN）2011年指南所推荐的一致，本次大会中超过70%的专家不推荐常规使用IHC方法检测少量的肿瘤细胞转移。

    美国癌症联合委员会（AJCC）第7版乳腺癌淋巴结病理分期中，前哨淋巴结转移灶直径2 mm以上称为大体转移，2 mm以下进一步分成微转移（pN1mi）与孤立细胞簇[ITC,pN0（i+）].微转移指最大径大于0.2 mm或转移细胞数多于200,而ITC指直径≤0.2 mm,且单个组织横切面细胞数少于200的小簇转移灶。大规模前瞻性试验IBCSG-23-01正在进行中，尚不能明确对于存在前哨淋巴结微小转移的患者，腋窝淋巴结的清扫与否对生存的影响。与2009年不同，90%以上的专家认为，对于前哨淋巴结活检存在ITC的情况，无论患者拟行全乳切除还是保留**手术，都不需腋窝清扫。76.7%的专家认为，单个前哨淋巴结存在微转移时，腋窝清扫不是必须的。

    即使转移灶在2 mm以上，也有研究探索腋窝淋巴结的清扫可否被放射治疗替代，甚至认为1——2个前哨淋巴结转移的患者，不再进行任何腋窝的局部治疗。2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了ACOSOG Z-0011试验随访6.2年的结果，提示腋窝淋巴结的清扫在T1或T2、临床腋窝淋巴结阴性且前哨淋巴结大体转移数目1——2个的患者中，并未提高疗效。然而，由于医生的选择性偏倚（更倾向于腋窝淋巴结清扫），使得该临床试验因患者入组太慢而提前关闭，其结果并不具有足够的说服力。本次会议中，70%以上的专家认为，尚不可据此避免此类患者的腋窝淋巴结清扫。

    放射治疗

    导管原位癌（DCIS） 经保留**手术已完全切除病灶的DCIS,多数专家的观点是常规放疗。同时，略超过一半的专家认为，年龄>70岁的老年人或肿瘤组织学分级、复发风险较低的患者可避免放射治疗。

    全乳加速放疗（WBRT） WBRT作为可考虑的选择，被90%以上的专家接受，但对于存在广泛脉管浸润的情况，是否应该避免WBRT而行标准的乳腺放疗，存在较大分歧。

    （术中）部分**照射（PBRT） 对行保留**手术的患者，不进行外部照射是不安全的，PBRT仅可作为外部照射的替代治疗。PBRT（包括术中）对年龄>70岁的患者是合适的，而对接受过斗篷野放疗的淋巴瘤患者是否适用，仍未达成一致。

    全乳切除后放疗 阳性淋巴结数目≥4枚的乳腺癌患者，应常规接受放射治疗。但并不推荐所有淋巴结转移数1——3枚或病理分期T>1而无淋巴结转移的患者接受放疗。其中含有不良预后指标（如年龄在45岁以下且淋巴结有1——3枚转移或肿瘤组织中存在广泛脉管浸润）的患者应接受放疗。

    病理与乳腺癌分型

    目前，乳腺癌主要依据雌激素受体（ER）和人表皮生长因子受体2（HER2）状态分类。ER阴性而孕激素受体（PR）阳性的情况理论上是不存在的，可能是人为的假象。

    ER阳性者均为管腔（Luminal）型，按照HER2和Ki-67进一步分为Luminal A型和B型。Luminal A型乳腺癌HER2阴性且增殖分数Ki-67较低；Luminal B型乳腺癌包含了Ki-67较高和小部分HER2 阳性的患者。

    ER阴性者按照HER2的状态分为HER2过表达型和三阴性（包括基底细胞样和部分特殊类型）乳腺癌（T**）。FDA关于HER2过表达的定义获得了68%专家的认可。T**除了基底细胞样乳腺癌以外，还包括髓样癌和乳腺大汗腺癌等特殊类型。而基底细胞样乳腺癌也并非全部为三阴性，二者有80%左右的重合。

    辅助全身治疗

    内分泌治疗

    绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者，单用他莫昔芬（TAM）是正确的选择，部分相对高危复发转移的患者可加用卵巢功能抑制剂（OFS）。TAM使用禁忌时，可考虑单用OFS或OFS 与芳香化酶抑制剂（AI）合用。

    与TAM相比，AI提高绝经后受体阳性乳腺癌患者的无病生存，但仍有部分绝经后患者可单用TAM.HER2过表达和Ki-67等生物学指标并不能作为个体患者选择TAM或 AI的依据，但近80%的专家认为淋巴结阳性的患者应该接受AI治疗。使用AI时，何种情况采用初始治疗或序贯治疗效果更佳？哪部分患者需要接受5年以上的AI治疗？迄今尚无统一的意见。

    男性乳腺癌患者的内分泌治疗应首选TAM,AI在患者存在TAM禁忌证的情况下可考虑使用。此外，无论患者是否绝经，95%以上的专家否定了检测CYP2D6在乳腺癌患者内分泌治疗中的价值。由于缺乏足够的证据，76%的专家认为，肥胖不应作为绝经后患者应用AI的相对禁忌证。

    化疗

    大多数专家认为，乳腺癌化疗与否，除考虑肿瘤大小、组织学癌细胞核分级、腋窝淋巴结状况等临床因素外，还应当基于ER、PR、HER2 和 Ki-67的检测，而非多基因阵列分析的乳腺癌分型。超过60%的专家不赞同使用Mammaprint预测化疗的获益，但Oncotype DX用于预测内分泌治疗反应性肿瘤的化疗获益得到了专家组的认可。条件允许的情况下，这种方法可作为选择化疗的有益参考。

    Luminal A 型乳腺癌对化疗相对不敏感，在内分泌治疗的基础上加用化疗获益较少，且目前没有公认有效的化疗方案可供选择。对于Luminal B型乳腺癌，多数认为包含蒽环类或紫杉类药物的化疗效果优于环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶（CMF）方案。对HER2 阳性的患者而言，尚无最佳的化疗方案可选，但普遍认为应包含蒽环类和紫杉类药物。三阴性乳腺癌的化疗方案中应包含蒽环类和紫杉类药物已成共识，环磷酰胺也被公认有效，但铂类并不作为辅助化疗的首选。剂量密集型化疗得到认可，绝大多数专家并不认为基底细胞样乳腺癌患者除化疗以外还需接受抗血管生成药物的治疗。

    靶向治疗

    比较使用曲妥珠单抗1年和2年疗效的HERA试验结果将于2012年公布。在此之前，100%的专家组成员认为，曲妥珠单抗治疗1年是HER2阳性乳腺癌的标准辅助治疗疗程。近80%的专家认为该方案同样适用于肿块在5 mm——1 cm之间的患者，但若肿瘤病理分期为T1a（1 mm<T≤5 mm），则不需此治疗。若受到条件限制，可考虑缩短曲妥珠单抗的疗程。

    新辅助全身治疗

    改变手术方式（避免全乳切除）是新辅助治疗最重要的目的，但并非唯一目的。对于增殖分数低（如Ki-67<14%）或内分泌治疗高反应性（如小叶癌，非特殊类型）的肿瘤，多数不建议行新辅助化疗。如有指征，新辅助化疗的方案应包括紫杉类、蒽环类和烷化剂药物。

    对于HER2阳性的患者，新辅助治疗方案中应常规包含抗HER2治疗的药物，暂无明确证据支持双重阻断HER2.对于绝经后内分泌治疗高反应性的患者，几乎所有的专家都认可单用新辅助内分泌治疗是合理的，且近85%的专家认为疗程不宜短于4——8月。

    早期乳腺癌个体化治疗的探索任重而道远。St. Gallen早期乳腺癌初始治疗国际会议作为乳腺癌领域最高规格的会议，已成功举办了12届，其专家代表团由临床经验丰富的内科肿瘤学家、外科及妇产科医生、病理、统计和流行病学专家、放疗专家和实验肿瘤学家组成。他们针对乳腺癌争议领域的投票结果建立在循证医学证据的基础之上，体现了乳腺癌患者个体化治疗决策的理念，对乳腺癌研究领域的临床工作具有重要的参考意义。