2010年肺癌领域进展回顾

k****g

2010年，对肺癌领域研究来说，又是不平凡的一年。这一年里，我们又看到了一个个“给力”的研究结果公布。联合化疗改善了晚期老年肺癌患者生存；新型靶向药物Crizotinib治疗EML4-ALK融合基因阳性肺腺癌有效率高；标准抗肿瘤治疗联合早期姑息治疗改善晚期肺癌患者总生存；立体定向放疗可成为早期不可手术肺癌患者的选择之一；EGFR突变患者中EGFR TKI一线治疗地位得到确认；随机对照临床研究首次证实低剂量螺旋CT筛查可降低肺癌死亡率。其中，中国的研究机构和研究者也做出了自己的贡献，为肺癌研究增添了新的气象。展望2011年，我们期待更多，EGFR TKI耐药机制及c-Met抑制剂等研究或将给我们带来惊喜。

    晚期老年肺癌患者中联合化疗疗效获证实

    美国发布的统计数字表明，目前新诊断的非小细胞肺癌（NSCLC）患者属于一种老年性癌症，中位发生年龄为71岁。之前的一些随机对照Ⅲ期临床研究，确立了单药化疗在老年晚期NSCLC一线治疗中的地位，代表的药物有长春瑞滨和吉西他滨。但这些研究并非单独针对老年患者而进行的，其中多数也包含了70岁以下、PS评分为2分的患者，而80岁以上患者所占比例较相对较小。

    2010年ASCO年会上，法国的IFCT-0501研究探讨了长春瑞滨或吉西他滨单药对比紫杉醇联合卡铂一线治疗70岁以上老年晚期NSCLC的疗效与安全性。该研究共入组了451例患者，两组中位年龄均接近80岁，一线进展后均给予厄洛替尼治疗。主要研究终点为总生存期（OS）。结果显示，联合化疗组在客观缓解率、无进展生存期（PFS）及OS显著优于单药化疗组；PFS改善了1倍（6.3个月vs. 3.2个月），OS延长了4个月（10.3个月vs. 6.2个月）。但联合化疗也显著增加了不良反应，3——4级中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热、贫血及血小板减少症等发生率均显著高于单药化疗组，毒性相关性死亡发生率高达6%.因此，毒性反应仍是卡铂为基础联合化疗治疗老年患者临床实践中必须面对的问题。需特别指出，该项研究中采用的紫杉醇联合卡铂方案不是常用的三周方案，而是改良后的周疗方案，周疗方案的安全性要优于常规三周方案是共识。

    该研究首次证明了，对于老年患者，尤其是80岁以上患者，两药方案优于单药。ASCO指南指出，年龄从来就不是影响化疗方案选择的主要因素。因此，目前，老年晚期NSCLC一线化疗方案的选择仍然是根据患者PS评分和合并症状况来决定是选择单药还是双药方案。

    新型靶向药物ALK抑制剂Crizotinib带来惊喜

    在一般的非小细胞肺癌患者中，EML4-ALK融合基因阳性率较低，约为3%——7%左右。EML4-ALK融合基因主要见于不吸烟肺腺癌，且与EGFR突变和KRAS突变相互排斥。我们2010年报告的一项研究显示，在中国肺腺癌患者中，EML4-ALK融合基因阳性率为16.13%（10/62例）；非吸烟肺腺癌中，其阳性率为19.23%（10/52例）；缺乏EGFR和KRAS突变的腺癌中，其突变率高达42.8%（9/21例）。

    2010年ASCO年会上，韩国的Bang报告了Crizotinib单药治疗有EML4-ALK融合基因突变的晚期NSCLC疗效。该研究共入组了82例EML4-ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者。结果显示，Crizotinib单药治疗取得了类似EGFR TKI在EGFR突变患者中的近期疗效，57%的缓解率（46例），且缓解率不受以前化疗方案数的影响。33%（27例）疾病稳定。8周疾病控制率高达87%（71/82例）。PFS结果尚未成熟，6月无进展生存率为72%.此外，Crizotinib的安全性或耐受性好，3——4级不良事件发生率为0%.最常见主要不良反应为1——2级的胃肠道反应（轻微恶心、腹泻），其发生率为41%.

    EML4-ALK抑制剂的意义在于找到了一种新的NSCLC分子亚型，这坚定了我们寻找更多肺癌分子分型的信心，而分子分型的逐一确定，是肺癌真正个体化治疗的前提。目前正在进行随机对照Ⅲ期临床试验以明确Crizotinib最终的疗效。

    然而，和已经应用于临床的激酶抑制剂（如伊马替尼和EGFR抑制剂）一样，ALK抑制剂Crizotinib的应用也可引起靶激酶本身的继发耐药突变。Choi等报告了1例对初始Crizotinib治疗高度应答而后复发的患者，其EML4-ALK激酶结构域内出现了两种继发突变（C1156Y和L1196M），这些新的突变导致了肿瘤细胞对多种ALK抑制剂耐药。

    早期姑息治疗获益首获Ⅲ期随机研究证实

    肿瘤姑息治疗是肿瘤综合治疗的重要组成部分。姑息治疗就是利用多学科知识手段，积极缓解患者的躯体与心理精神症状，从而改善患者生活质量。2010年，Temel等报告的一项随机对照Ⅲ期临床研究的结果显示，标准抗肿瘤治疗联合早期姑息治疗可改善晚期肺癌患者总生存。

    该研究入组了151例新诊断伴有转移的NSCLC患者，77例随机分入早期姑息治疗联合标准抗肿瘤治疗组和单纯标准抗肿瘤治疗组。早期姑息治疗组在签署知情同意3周内，接受姑息治疗，每月至少1次；而单纯抗肿瘤治疗组只有患者、家族成员或肿瘤医生请求时，才给予姑息治疗。主要研究终点为12周时两组生活质量。结果显示，早期姑息治疗组患者具有较好的生活质量（FACT-L:98 vs. 91.5,P<0.03; LSCC:21.0 vs. 19.3,P<0.04;TOI: 58 vs. 53,P<0.009）；早期姑息治疗降低了心理痛苦，减少了临终关怀时积极治疗的需求，并改善了总体生存（11.6个月 vs. 8.9个月，P=0.02），以及降低了41%的死亡风险（HR=0.59）。

    该研究为首项证实早期姑息治疗具有临床意义的Ⅲ期随机研究。该研究还强调了姑息治疗的开展需要专业的姑息治疗团队，包括专业医生和护士、牧师、营养师、康复师、药剂师、其他需要的专业人士等等。然而该研究还存在下列缺陷，它属于单中心研究，缺乏人种和种族差异分析，同时，它也属于开放性研究，总生存不是预设的研究终点。此外，早期开展姑息治疗的具体实施措施以及如何准确预测晚期肿瘤患者的生存时间等也未得到解答，这些均需进一步研究。

    EGFR突变患者一线治疗地位获确认 中国研究很“给力”

    连续的三项大规模随机对照临床研究：IPASS、WJTOG3405和NEJSG002,确认了在EGFR突变的NSCLC患者中一线使用EGFR TKI吉非替尼的疗效优于传统的含铂两药化疗方案。IPASS研究具有里程碑式意义，首次证实了亚裔非吸烟或曾轻度吸烟的肺腺癌患者中吉非替尼一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，特别是EGFR突变的患者，其PFS显著延长（9.5个月vs. 6.3个月，HR=0.48,P<0.0001）。2010年，在《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》先后发表的WJTOG3405和NEJSG002研究，再次证实了对于EGFR突变的NSCLC患者，一线吉非替尼较标准含铂两药方案显著延长PFS,其PFS分别为9.2个月vs. 6.3个月（HR=0.489,P<0.0001）和10.8个月vs. 5.4个月（HR=0.30,P<0.001）。

    2010年ESMO上，我们公布的OPTIMAL研究成为首个证实在EGFR突变的晚期NSCLC患者中厄洛替尼一线治疗的疗效显著优于吉西他滨联合卡铂两药化疗的Ⅲ期前瞻性随机临床研究。该研究共入组了165例初治的EGFR突变的NSCLC患者，随机给予厄洛替尼或吉西他滨联合卡铂一线治疗。结果显示，厄洛替尼组患者（82例）PFS为13.1个月，显著优于联合化疗组（72例）的4.6个月（HR=0.16,P<0.0001）。OPTIMAL研究中生物标志物分析结果表明，无论患者EGFR不同类型如何（19外显子缺失 HR=0.13;21外显子突变 HR=0.26），厄洛替尼治疗均可获益；与21外显子突变相比，19外显子缺失患者接受厄洛替尼治疗的PFS更长（15.3个月vs.12.5个月，HR=0.58,P=0.0567），但无显著差异。该研究同时对c-MET、K-ras、PTEN等生物标志物进行了检查，结果未发现标志物可进一步优化治疗策略。OPTIMAL研究是中国胸部肿瘤研究协作组（C-TONG）负责开展的，也是该协作组的首个大捷，为国际舞台上肺癌研究添上了一抹浓重的“中国红”.

    随机对照研究首次证实低剂量螺旋CT筛查获益 但争议仍存

    2010年11月，美国**癌症研究所（NCI）在其新闻发布会上公布了全美范围内进行的大型随机肺癌筛查研究（NLST研究）8年的初步结果，与X线筛查相比，低剂量螺旋CT扫描可降低肺癌死亡率达20%.该研究始于2002年，共入组了54 000多例55——74岁的目前或既往重度吸烟者。受试者在前3年随机接受每年一次CT或X线检查，之后再随访5年。今年10月20日分析的结果显示，CT筛查组中354例受试者因肺癌死亡，而X线筛查组442例。基于此结果，NCI终止了该研究。该研究最终结果将于2011年公布。

    此前，关于CT筛查肺癌的研究结论是矛盾的。2010年版《NCCN肺癌临床实践指南》并不推荐在临床实践中开展CT筛查。而目前为止，最主要的一项临床研究（I-ELCAP研究）表明，每年进行低剂量CT筛查可检出Ⅰ期肺癌，Ⅰ期肺癌患者如果立即行手术切除肿瘤，其10年生存率约为92%,但该研究缺乏对照。

    因此，此次NLST研究的初步结果非常重要，让我们首次在随机对照临床研究中明确地看到筛查可以降低肺癌死亡率，对早期发现肺癌以提高生存率具有重要意义，但仍有较大争议。其争议之一是否只限于高危人群（如吸烟超过10年的患者），还是可扩大至低危人群（如非吸烟者和女性），因为对于低危患者，放射导致的肿瘤长期发生风险较高，例如，对于女性，胸部CT可导致乳腺癌和肺癌。

    其次为低剂量CT筛查的假阳性结果及其导致的“过度诊断”.2010年，Croswell等在《Ann Intern Med》发表的NLST研究的可行性研究结果显示，在肺癌筛查中，低剂量CT扫描一次的累积假阳性概率为21%,二次累积假阳性概率为33%,而胸部X线检查一次累积假阳性概率为9%,二次累积假阳性概率为15%.低剂量CT组7%的受试者以及X线组4%的受试者基于一次阳性结果而接受了至少一次侵入性检查。此外，最近荷兰研究者Aalst等在《欧洲呼吸杂志》上发表的一项研究显示，肺癌筛查结果为阴性的男性人群较筛查结果为不确定的男性人群尝试戒烟的可能性更低，肺癌筛查阴性居然成了吸烟的“许可证”——因为年度肺癌筛查没有发现有问题，当然可以继续吸烟了。

    立体定向放疗可为早期不可手术肺癌患者的选择

    对于不能耐受手术的早期肺癌患者，各种指南通常推荐的治疗选择是放疗，但常规放疗疗效差，仅20%——30%左右患者能生存3年。2010年，Timmerman等报告的一项单组Ⅱ期临床研究（RTOG 0236）显示，立体定向放疗（SBRT）可改善早期不可手术肺癌患者的局部控制率和总生存率。

    该研究共入组了59例Ⅰ期（T1——T1N0M0）因合并其他疾病不能进行手术的NSCLC患者。SBRT方案为14天内完成3次放疗，每次放疗之间间隔40小时——8天。其中55例可进行分析评价。结果显示，3年无进展生存率为48.3%,3年总生存率为55.8%.中位无病生存期和总体生存分别34.4与48.1个月。局部控制率高达97.6%,而治疗相关不良反应相对较轻。

    显然，从疗效与安全性方面来看，立体定向放疗要优于常规放疗，但并不优于手术治疗效果。此外，该研究属于Ⅱ期研究，样本量小，缺乏对照组和生活质量等方面数据，目前尚不能成为这类患者标准治疗策略；对于能耐受手术的患者，还应以手术切除为主。

    EGFR TKI耐药机制及c-Met抑制剂研究将成为热点

    随着EGFR突变患者中EGFR TKI一线治疗地位的逐渐确定，EGFR TKI获得性耐药机制研究及其耐药后应采取何种治疗策略将逐渐成为关注的热点。

    目前EGFR TKI出现获得性耐药的机制仍未完全明确。已有的研究显示，约50%的患者经过EGFR TKI治疗有效后出现的获得性耐药可能是由于肿瘤细胞出现了二次突变所致。这种耐药的突变是位于EGFR基因20号外显子的第790号位点的蛋氨酸被苏氨酸取代（T790M突变），从而阻碍了EGFR与厄洛替尼或吉非替尼的结合，或增加EGFR与其配体ATP的亲和力。

    目前对EGFR TKI获得性耐药患者并无标准治疗方案。EGFR TKI联合化疗、第3代EGFR TKI、第二代EGFR TKI联合西妥昔单抗、第二代EGFR TKI联合c-Met抑制剂、第二代EGFR TKI联合HDAC抑制剂以及第二代EGFR TKI联合IFGF1RC抑制剂均是未来有希望的耐药后处理方案。

    基础研究证明，新一代的不可逆EGFR抑制剂可能对EGFR TKI获得性耐药的患者有效。正在进行人体临床试验的药物有EKB-569、HKI-272、Canertinib、BIBW2992和PF-299804等。

    c-Met是导致肿瘤形成及转移的许多通路的交叉点，以c-Met为靶标可相对较容易地实现对许多通路的同时干扰，因此寻找高效c-Met抑制剂是目前抗肿瘤药物研究的热点之一。目前，已发现许多能够阻断c-Met信号传导途径的化合物，包括单克隆抗体（如OA-505）和小分子c-Met激酶抑制剂（如PF-2341066、ARQ-197、XL-184等等）。2010年ESMO年会上公布的多中心随机双盲Ⅱ期临床研究（OAM4588研究）探讨了Met受体拮抗剂（MetMab）联合厄洛替尼治疗晚期NSCLC患者的疗效。结果显示，在Met高表达患者中，厄洛替尼联合MetMab能改善PFS和OS,且未出现预期之外的不良反应，但在Met低表达患者中，厄洛替尼联合MetMab组的PFS和OS却较差。