儿童激素抵抗、依赖及复发肾病综合征的治疗

别**料

肾病综合征（nephrotic syndrome, NS）以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和不同程度水肿为临床特征，可分为原发性、继发性和先天性3 种类型。原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome, PNS）占小儿时期NS总数的90% 以上，是儿童最常见的肾小球疾病。




国外报道儿童PNS年发病率为1-3/10 万人口，患病率为16/10万人口。糖皮质激素（简称“激素”）治疗PNS 始于20世纪50年代，并一直是国内外治疗PNS 公认的首选药物。




依据激素治疗的反应可将PNS分为激素敏感型肾病综合征（steroid-sensitivenephrotic syndrome, SSNS）和激素抵抗型肾病综合征（steroid-resistant nephrotic syndrome, SRNS）。




80% -90%的PNS 患儿初始激素治疗可获得完全缓解，其中10%-20%不复发，10%-20%为非频复发，40%-50%为频复发肾病综合征（frequentrelapsenephrotic syndrome, FRNS）或激素依赖肾病综合征（steroid-dependent nephrotic syndrome,SDNS）。




约有1/3的FRNS 或SDNS 患儿因长期或反复使用激素而出现严重的副作用，如生长抑制、高血压、糖尿病、骨质疏松、青光眼、白内障，甚至失明等。




10%-20%的PNS儿童表现为耐药，超过半数的SRNS儿童在10 年内会进展为终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）。因此，FRNS、SDNS 和SRNS治疗已经成为临床关注的焦点。




2009 和2010 年，中华医学会儿科分会肾脏病学组分别制定了FRNS、SDNS和SRNS治疗指南，为临床治疗上述疾病起到了重要的指导作用。2012 年，改善全球肾脏病预后（KidneyDisease: Improving Global Outcomes, KDIGO）组织也发布了FRNS、SDNS和SRNS治疗指南。




笔者在以上指南基础上系统性回顾了近年来关于FRNS、SDNS和SRNS治疗的临床研究和Meta分析文献，对这些疾病的治疗情况进行了综合分析，旨在为临床提供参考。




一、PNS的诊断




（一）诊断标准




（1）大量蛋白尿：1 周内3次尿蛋白定性（3+ - 4 + ），或随机或晨尿尿蛋白/ 肌酐（u PCR）≥2000 mg/g，24 h 尿蛋白定量≥ 50 mg/kg；




（2）低蛋白血症：血浆白蛋白< 25 g/L；（3）高脂血症：血浆胆固醇高于5.7mmol/L；（4）不同程度水肿；（5）排除继发性因素。以上（1）和（2）是诊断的必要条件。




（二）依据对激素的治疗反应分类




（1）SSNS：**足量1.5-2.0mg/(kg•d) 或60mg/m2（最大剂量不超过60mg）治疗，≤4 ~ 8周尿蛋白转阴。




（2）SRNS：**足量治疗，4-8周后尿蛋白仍为阳性。初发耐药：初发激素足量治疗，尿蛋白持续4-8 周以上；迟发耐药：1 次或多次治疗完全缓解后复发，激素足量治疗，尿蛋白持续4周以上。




（三）PNS 复发、非频复发、频复发和激素依赖




（1）复发：连续3d，晨尿蛋白由阴性转为3+或4+，或随机或晨尿uPCR≥ 2000mg/g 或24 h 尿蛋白定量≥ 50 mg/kg。




（2）非频复发：初始治疗完全缓解后6个月内1次复发，或任何12个月内有1-2或3次复发。




（3）频复发：指NS病程中半年内复发≥ 2次，或1年内复发≥ 3或4次。




（4）激素依赖：指对激素治疗敏感，但连续2 次减量或停药2 周内复发。各地区判断非频复发和频复发的次数标准存在差异，国内非频复发次数为1-2次/12 个月，复发≥3次/12 个月为频复发。




（四）PNS的疗效判断




（1）完全缓解：uPCR≤200mg/g或晨尿尿蛋白阴性或微量持续3天。




（2）部分缓解：uPCR 在200-2000mg/g之间或24h尿蛋白量下降至基线的50%或以上。




（3）未缓解：uPCR≥2000mg/g或24h尿蛋白下降低于基线的50%。




（五） PNS的病理类型




儿童PNS 病理类型有微小病变、局灶阶段性肾小球硬化、 系膜增生性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病等。其中微小病变是主要病理类型，初治时仅有少部分患儿出现激素耐药。




SRNS病理主要以局灶阶段性肾小球硬化多见。免疫病理以IgM或Clq 沉积为主的肾病患儿常出现激素耐药。




二、证据评价




（1）文献纳入和排除标准纳入文献类型：Meta分析、随机对照试验（RCT）、非随机对照试验、观察性研究和病例报告；诊断标准符合PNS的文献；文献研究对象：发病年龄≤ 18岁的儿童；治疗措施：免疫抑制剂和非免疫抑制剂。排除文献类型：不在同一时间段的两组观察对象疗效或安全性比较研究（历史对照）；文献中无组间匹配的描述，或组间不具匹配条件。




（2）GRADE证据质量评价和推荐强度标准 根据纳入标准筛选出的文献均以GRADE为评价标准（表1）。RCT研究初步列为高质量证据，观察性研究列为低质量证据，病例报告和专家意见列为极低质量证据。




干预措施的推荐强度依据GRADE中的相关内容，推荐强度的主要决定因素是治疗利弊关系（表2），同时也要兼顾文献证据质量。











三、复发性SSNS、SDNS和SRNS治疗




（一）激素治疗




1. 非频复发SSNS：




（1）重新诱导缓解：**每日2mg/kg 体重或60mg/m2 体表面积晨起顿服（最大剂量不超过60 mg），至少到蛋白尿完全缓解后3d（2D），然后将激素改为隔日晨起顿服，剂量40mg/m2 体表面积或1.5mg/kg 体重（最大不超过40 mg），时间至少4 周，然后用4 周或以上时间将激素减停（2C）。




（2）感染时激素的使用：无论在重新诱导过程中，还是在激素维持量治疗过程中出现感染，如上呼吸道感染时，应该增加激素使用剂量，将隔日口服激素治疗改为同剂量每日口服（2C）。




2. FRNS 或SDNS：




（1）重新诱导缓解：**每日2 mg/kg 体重或60 mg/m2 体表面积晨起顿服（最大剂量不超过60 mg），至少到蛋白尿完全缓解后3d（2D），然后将激素改为隔日晨起顿服，剂量不变，时间至少3 个月（2C）。




（2）巩固维持治疗：重新诱导缓解后，每4 周激素减量0.25 mg/kg，至最小有效维持量（0.25 ~ 0.5 mg/kg 体重）隔日晨起顿服，最小有效维持量应该是达到维持缓解而无明显副作用时的剂量（2D）。如果SDNS患儿隔日口服无效时，可将最小维持量改为每日口服，维持治疗时间9 ~ 18 个月（2D）。




（3）感染时激素的使用：对已经改为隔日治疗的FRNS 或SDNS 儿童，如出现上呼吸道感染或其他感染，应将激素改为每日口服以减少复发（2C）。在维持量阶段出现感染时，隔日口服改为每日口服的时间为5 ~ 7 d（2C）。




3. SRNS：甲泼尼龙（methylprednisolone, MP）冲击治疗：




（1）**足量口服4 周后尿蛋白仍为阳性时，可考虑MP 冲击疗法，MP 剂量和方法为15 ~ 30 mg/(kg • d)，每天1 次，连用3 d 为1 疗程，最大剂量不超过1 g。冲击治疗1 疗程后，如果尿蛋白转阴，**按SSNS 减量。如果尿蛋白不能转阴，加用免疫抑制剂，同时将激素改为隔日顿服，随后每2 ~ 4 周减量5 ~ 10 mg，最后给予小剂量长期隔日顿服维持，部分患儿可停用激素（2D）。




（2）钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors,CNI）未取得缓解的SRNS患儿（参见下述免疫抑制剂治疗），可采用MP 冲击疗法，间隔1 周后可以重复使用，一般可用6个疗程，冲击后可以继续口服**治疗（2D）。




（二）免疫抑制剂治疗




当FRNS 或SDNS 患儿出现激素相关副作用不能耐受治疗时就应该给予免疫抑制剂治疗，以减少激素用量或减停激素（1B）。如果足量激素口服治疗4 周未取得缓解，应该加用免疫抑制剂（1B）；如果患儿呈现部分缓解，可适当延长激素足量口服时间，至少8 周（2D）。




激素延长治疗后，尿蛋白转阴，按照SSNS 减用激素量；尿蛋白仍然不能完全缓解，可加用免疫抑制剂（1B），非频复发SSNS，激素重新诱导治疗不能缓解时，按照迟发型SRNS 治疗。




CNI 是治疗SRNS 的首选药物，如果CNI 治疗未能取得缓解，可考虑使用霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil, MMF）、大剂量激素冲击（2D）或联合使用其他免疫抑制剂治疗（2D）。




1. CNI：




（1）CNI 可减少FRNS 或SDNS 患儿激素的用量（1C）。环孢素初始剂量4 ~ 5mg/ (kg• d)，分2 次口服，调整剂量使血药谷浓度维持在80 ~ 120 ng/ml（2C），或他克莫司初始0.1 ~0.2 mg/ (kg•d)，分2 次口服，调整剂量使血药浓度维持在5 ~ 10 μg/L（2D）。CNI 至少使用12 个月，大部分患儿在停药后会复发（2C）。




（2）CNI 为SRNS 患儿首选免疫抑制剂（1B），使用CNI至少治疗6 个月，如果蛋白尿未缓解，则停药；如果部分缓解，治疗时间至少12 个月（2C）。CNI可与小剂量激素联合使用（2D）。




国内指南曾建议将环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）作为SRNS首选药物，近来的研究更支持将CNI 作为SRNS 患儿首选药物。




环孢素和他克莫司在控制SRNS患儿蛋白尿方面无差异，但他克莫司的副作用相对较少，如果患儿初始选用环孢素治疗出现皮疹等副作用而不能耐受时，也可用他克莫司替代环孢素治疗（2D）。




WT1、NPHS2 和PLCE1 等基因与NS 发病有关，称为遗传性NS。遗传性NS 均对激素耐药，多数对各种免疫抑制剂也耐药，仅有少部分对环孢素治疗有效。环孢素治疗遗传性NS的机制是其影响足细胞骨架分子功能，达到稳定足细胞，减少蛋白尿作用，与免疫抑制关系不大。因此，必要时可考虑选择环孢素治疗遗传性NS（2D）。




2. 烷化剂：




（1）烷化剂治疗FRNS或SDNS患儿能减少激素的用量，从而减轻激素的副作用（1B）。目前用于临床的烷化剂主要有 CTX和苯丁酸氮芥。CTX 2 mg/(kg • d) 分次口服，治疗时间8 ~12 周，最大累积剂量不超过168 mg/kg（2C），应于激素取得缓解后开始使用（2D）。




苯丁酸氮芥0.1 ~ 0.2 mg/(kg • d) 分次口服，治疗8 周，最大累积剂量不超过11.2 mg/kg（2C）。苯丁酸氮芥可作为CTX替代药物治疗FRNS/SDNS（2D）。烷化剂治疗FRNS/SDNS 患儿时，不主张使用第二个疗程（2D）。




（2）关于SRNS， 两个RCT 研究显示，CTX联合**组与**组治疗SRNS患儿在蛋白尿缓解上并没有差异，而且还增加CTX相关副作用。因此，对于CNI 治疗无效SRNS 患儿，不主张使用CTX治疗（2B）。




3. MMF：




（1）MMF治疗FRNS或SDNS患儿能减少激素的用量，从而减轻激素的副作用（1C）[13, 42]，初始剂量20 ~ 30 mg/(kg • d)或800 ~ 1200 mg/(m2 • d)，分2 次口服（最大剂量2 g），至少治疗12 个月，大部分患儿停药后会复发（2C）。




（2）对于CNI 治疗无效或由于各种原因不能使用CNI 治疗的SRNS患儿可以使用MMF 口服，维持谷浓度在2.5 ~4.0 mg/L，至少6 个月，尿蛋白缓解后3 ~ 6 个月减量至10 mg/(kg • d) 维持治疗，总的疗程12 ~ 24 个月；尿蛋白不能缓解，则停药（2D）。




4. 利妥昔单抗（rituximab）：




（1）FRNS 或SDNS， 利妥昔单抗可用于**和免疫抑制剂联合治疗仍然频繁复发、或出现严重的与治疗有关副作用患儿，剂量：每次375 mg/m2，每周1 次，可用1 ~ 4 次（2C）。在利妥昔单抗治疗后给予MMF维持治疗，可以巩固利妥昔单抗的疗效，减少复发（2D）。




（2）由于缺乏利妥昔单抗治疗SRNS患儿RCT资料，两个观察性研究发现，利妥昔单抗治疗SRNS 不像治疗SSNS 一样有效，目前暂不主张用于SRNS治疗（2D）。




5. 咪唑立宾：




1 个单中心RCT研究显示，咪唑立宾治疗组与安慰剂组在改善SSNS患儿复发并无差异，目前不主张将咪唑立宾用来减少激素用量，治疗FRNS或SDNS（2C）。




6. 硫唑嘌呤：




2 个RCT研究显示，硫唑嘌呤治疗组与安慰剂组在改善SSNS 患儿复发并无差异，目前也不主张将硫唑嘌呤用来减少激素用量，治疗FRNS或SDNS（1B）。




（三）其他治疗措施




1.非频复发：




积极寻找非频复发的原因，引起非频复发主要原因是感染，积极查找感染部位和相关病原体，控制感染，少数患儿控制感染后可自发缓解（2D）。




2.（ 1）左旋咪唑：5个RCT研究显示，左旋咪唑2.5 mg/kg，隔日口服，治疗时间12 ~ 24 个月，可使FRNS或SDNS复发的相对危险度下降57%。因此，左旋咪唑应作为减少激素用量的药物用于FRNS或SDNS治疗（1B），2.5 mg/kg 隔日口服至少12 个月，能减少复发，但多数患儿在停药后仍会复发（2C）。




（2）积极寻找频复发的原因：①肾上腺皮质功能评估：长期（> 12 月）隔日口服**龙对肾上腺皮质功能有抑制，肾上腺皮质功能的减退是复发的高危因素，长期口服激素患儿应该对患儿肾上腺皮质功能进行评估（2D）。




②免疫功能的评估：长期激素或免疫抑制剂治疗会降低患儿免疫功能，免疫功能低下容易发生感染，感染是引起复发的主要原因。微量元素锌可以增强机体免疫力，减少感染机会，可降低SSNS 复发。一个队列研究显示，每日给予锌剂10 mg口服，治疗12个月，与安慰剂组比较，锌剂治疗组能降低SSNS 的复发（2D）。




3.  2 个关于血管紧张素转换酶抑制剂的RCT和1 个血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂队列研究显示，二者均能明显降低患儿尿蛋白量。故主张对SRNS患儿应进行血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗（1B）。




（四）注意事项




1. 掌握药物的禁忌证：NS 各种治疗药物有各自的禁忌症，应避免有禁忌症的情况下使用该药物。




2. 药物监测：每种NS 治疗药物有不同程度副作用，要重视各种药物产生近期和远期毒副作用，并给以监测。如使用CNI 的患儿要定期监查肾功能，治疗时间超过2 年需要进行肾活检监测肾毒性。




免疫抑制剂要达到治疗作用，需要血液浓度维持在一个比较恒定的范围。因此，应该根据药物代谢的特点定期监测药物的谷浓度或峰浓度。并根据血浓度调整药物用量，以达到个体化治疗。