老年退化性主动脉瓣疾病研究的现状

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老年退化性主动脉瓣疾病研究的现状

作者：周达新　葛均波　文章号：W091383

老年退化性主动脉瓣疾病，又称钙化性主动脉瓣疾病(calcific aortic valvedisease, CAVD)包括主动脉瓣钙化（aortic valve calcification, AVC）与钙化性主动脉瓣狭窄（calcific aortic stenosis,CAS）两种类型。近年来，AVC及CAS越来越引起人们的关注，相关的研究也越来越多。一方面，这两种疾病常见于老年人，随着人口的老年化，两者发病率正逐年升高。另一方面，随着经导管主动脉瓣置换术（transcatheteruaortic valve implantation，TAVI）的研发、改进和推广， CAS治疗方面取得突破性的进展，人们也因此对CAS产生更多的兴趣。本文对AVC及CAS做一介绍，并对两者近来在基础、临床方面的进展做一综述。

1流行病学

在西方，65岁以上人群中，AVC及CAS的患病率分别为21％~29％和2％~9％；85岁以上人群中，AVC及CAS的患病率可分别达48％和4％。CAS是患病率仅次于冠心病和高血压的第三大心血管疾病，已成为当今主动脉瓣置换的首要病因及老年人最常见的心脏瓣膜疾病。在我国，目前尚无AVC及CAS确切患病率的资料。一项非随机的回顾分析显示，>50岁患者AVC的患病率达49.38％。可以肯定的是，随着人口的老年化，我国CAVD的发病率正逐年升高，已经或者即将成为我国瓣膜疾病的首要病因。

2发病机制

CAVD的病理特征主要是瓣叶的局灶性钙化和广泛纤维性增厚。传统观念认为CAVD是“退行性”改变，是机体老化的一种体现，是退行性钙磷沉积不可修复的过程，其瓣膜的破坏是由于机械性磨损所致。最近的研究发现，CAVD的发病早期与动脉粥样硬化的病变十分相似；而晚期则与骨形成类似，在钙化的瓣膜中有常板层骨形成，软骨内骨化类似于正常骨折的修复。在CAVDo的瓣膜中，可能存在着一个复杂的多步骤内在机制发挥作用，即CAVD的发展可能是高度调节的自主过程，而并非年龄导致的不可避免的结果，病变有可能通过药物逆转。

（1）临床流行病学研究

临床流行病学分析显示CAVD的临床危险因素与冠心病相似，包括高龄、高血压、男性、吸烟、高胆固醇血症、肥胖、糖尿病、代谢综合征、肾功能衰竭等。这也从临床角度佐证了CAVD发病机制与动脉粥样硬化相似的观点。然而，CAVD的发病还与骨质疏松、钙磷代谢及其调节激素（维生素D及甲状旁腺素）水平密切相关，显示CAVD发病与动脉粥样硬化又有不同之处。法国一项研究显示，CAVD具有家族聚集性，提示CAVD还与遗传有关系。一些研究还显示，CAVD与维生素D受体、雌激素受体、载脂蛋白E4和白介素-10的基因多态性及NOTCH1基因变异有关。

(2)基础研究

AVC及CAS都是进展性的疾病，AVC被认为是CAS前期阶段的，能逐渐进展为CAS。而CAS会逐渐进展，使得瓣膜面积逐渐变小，主动脉瓣压差逐渐增加。Rosenhek等纳入了176例无症状的轻中度CAS患者，5年随访显示46％患者进展为重度CAS。CAVD发病机制可以归纳为：①早期为内皮细胞功能障碍、凋亡及脂质沉积（类似于动脉粥样硬化）。CAVD早期病变组织学的特点是氧化低密度脂蛋白的内皮下的积累、血管紧张素Ⅱ的高表达及由T淋巴细胞和巨噬细胞介导炎症。②疾病进展机制包括骨桥蛋白、骨钙蛋白、骨形态发生蛋白-2表达的增加，这些因子介导了组织的钙化及瓣膜中软骨或骨组织的形成；炎症信号通路的激活，包括肿瘤坏死因子-α、肿瘤生长因子-β、补体系统、C-反应蛋白和白细胞介素-1β的表达；细胞外基质的重塑及瓣膜纤维性增生，包腱糖蛋白C的积聚和基质金属蛋白酶2和碱性磷酸酶活性的上调；在Wnt3-Lrp5-β连环素信号通路的介导下，成纤维细胞向成骨细胞产生了表型转化；微血管的新生及血管生长因子在钙化的瓣膜中大量表达，为软骨内成骨创造了条件，同时，新生的血管可能还是炎性细胞、脂质浸润的有利通道。

3研究方法
CAVD研究方法包括标本检测、体外试验、动物模型及临床试验。标本检测就是将行主动脉瓣置换CAS患者（或通过尸体解剖）的主动脉瓣膜作为标本，利用病理学、免疫、生物化学的方法，对瓣膜的组织、细胞构成及各种因子的含量进行分析检测。体外试验，一般是将接受心脏移植但主动脉瓣膜结构功能正常患者的主动脉瓣或者动物的主动脉瓣膜作为研究对象，在体外培养瓣膜细胞，并通过添加各种因子分析其对主动脉瓣病变的影响。临床试验则以患者为对象，进行药物干预，分析药物对主动脉瓣膜结构及功能的影响。在所有研究方法中，动物模型是目前研究CAVD发病机制的最主要方法。

早在上世纪80年代，动物实验研究就已经证实，高胆固醇血症可使小鼠和家兔的主动脉瓣产生粥样硬化和钙化病变。因此，高胆固醇食物喂养的兔、鼠从那时起即被当作CAVD的动物模型，用来研究CAVD的发病机制。但是，这些模型的缺点只观察到主动脉瓣的硬化和钙化病变，未能观察到主动脉瓣区的血流动力学变化(跨瓣压升高)，与临床所见到的CAS还是有差别。Drolet在2003年首先报道通过高胆固醇+维生素D喂养新西兰白兔制作有血流动力学变化的CAS模型，经过12周喂养，动物的主动脉瓣面积显著减小，跨瓣压显著升高，而仅高胆固醇喂养的动物并未出现主动脉瓣面积减少及跨瓣压的升高。Weiss成等则在2006年通过高胆固醇喂养LDLr/ApoB100/C57Bl/6J小鼠制作出严重主动脉瓣狭窄、能发生瓣膜性心脏病的动物模型。Drolet用高脂肪/高碳水化合物（未添加胆固醇）喂养LDLr/ApoB100/100及野生型的C57Bl/6J小鼠造成轻度高胆固醇血症、高糖血症及肥胖（代谢综合征），亦能制作出CAVD的模型。该模型还提示高胆固醇血症并不是CAS的先决条件及惟一致病因素。Tanaka等用高胆固醇喂养野生型及ApoE法C57BL/6小鼠，发现小鼠的跨主动脉瓣血流速度与年龄正相关，ApoE小鼠主动脉瓣膜的病理改变较野生型明显且与人类CAS瓣膜相似，ApoE小鼠跨主动脉瓣血流速度明显增加而野生型的小鼠增加不明显。这提示，高胆固醇喂养ApoE小鼠亦是研究CAS较好的动物模型。

4临床表现与诊断方法

AVC本身通常并不引起症状，体检时可在主动脉瓣区听到轻度的收缩期杂音，通常在行常规心超检查或心脏CT时无意中发现。传统观点认为AVC不具临床意义，只是人体老化的一种体现。但是，近20年来的研究显示，AVC具有重要临床意义。首先，AVC被认为是CAS前期阶段的，能逐渐进展为CAS。一项研究纳入2131例AVC患者，平均随访7年，有15.9％患者进展为CAS。其次，AVC（或CAS）患者更易合并心血管危险因素，即其与多种心血管危险素相关，主要包括：年龄(每增长10岁，危险性增加1倍)、性别(男性为女性的2倍)、吸烟史(危险性增加35％)、高血压(危险性增加20％)、脂蛋白(a)和低密度脂蛋白胆固醇水平升高、糖尿病、肾衰竭等。但是，即使校正传统的危险因素后，AVC仍是心血管死亡、全因死亡及心肌梗死的***危险因素。最后，AVC患者冠心病发病率较非AVC高，AVC患者主动脉瓣膜钙化严重程度与冠状动脉病变程度正相关。有学者甚至将AVC比喻为是冠状动脉病变的“窗口”或者“镜子”。

CAS的症状与其他原因引起的主动脉瓣狭窄（aortic stenosis,

AS）类似。轻中度CAS症状轻微。严重的CAS可导致心脑供血不足、心脏扩大及心力衰竭。其典型的症状为活动后呼吸困难、心绞痛和晕厥三联征，但出现较晚。典型体征为收缩期粗糙的喷射性杂音，以胸骨右缘第2肋间和胸骨左缘第2、3肋间最明显，多伴细小震颤，可向颈部、胸骨缘和心尖区传导。CAS与其他病因引起的主动脉瓣狭窄相比也有特殊之处。少数的CAS合并不明原因的消化道出血（Heyde＇s综合征）。有趣的是这些患者在置换主动脉瓣后，消化道出血绝大多数能自愈。另外，CAS患者主动脉瓣膜的钙块可掉落引起钙栓塞，如脑卒中。CAS也常合并多种危险因素，且易合并冠状动脉病变。CAS预后与主动脉瓣狭窄严重程度有关，重度主动脉瓣狭窄患者预后极差。有症状的主动脉瓣狭窄患者出现心绞痛若不换瓣，中期生存期为5年；出现晕厥，中期生存期为3年；出现呼吸困难，中期生存期仅为2年。PARTNER研究显示，对于不适合外科手术重度CAS患者，经保守治疗后1年病死率达50.7％。近来研究显示，对于无症状的重度主动脉瓣狭窄患者，大部分5年内会出现症状，年猝死率为1％。因此，新近研究也支持对无症状的极重度主动脉瓣狭窄患者进行换瓣手术。主动脉瓣狭窄若患者及时行换瓣手术，经年龄校正的10年生存率接近正常人群。

AVC及CAS的确诊需要依靠病理检查。但由于心脏超声简便、准确性较高，AVC及CAS通常由心脏超声即可诊断。心脏超声显示瓣膜局限性或弥漫回声增强且瓣膜增厚(≥1mm)，瓣叶活动不受限制，瓣口面积≥3 cm2 ，跨瓣血流速率<2.5 m/s为AVC；跨瓣血流速率>2.5 m/s、瓣口面积<3 cm2 为CAS。除此之外，AVC也可以通过普通X片发现，但敏感性较差；而多排CT特别是电子束CT（EBCT）亦能检测AVC，并能对钙化进行定量积分分析。

5治疗进展
对于AVC，目前主要治疗时控制合并的危险因素，尚无直接针对AVC的有效治疗手段。而针对无症状者CAS，尚无特殊治疗方法。对于症状性CAS或极重度的无症状CAS，外科换瓣仍是目前最主要的治疗手段。近年来，TAVI在治疗CAS上获得重大进展，药物治疗CAVD也正在研究探讨中。

TAVI所用的带瓣膜支架发展已经历三代，目前第三代的代表性产品主要有两种：一种为Cribier-Edwards生物瓣；另一种为CoreValve生物瓣。TAVI途径包括经静脉顺行法（经静脉穿刺房间隔，再进入左心房-二尖瓣-左心室-主动脉）、经动脉逆行法（股动脉-主动脉路径）及经心尖法。目前，TAVI主要的适应证为：①有症状的严重主动脉瓣狭窄(瓣膜口面积<1心cm2 ) ; ②欧洲心脏手术风险评分（EuroSCORE）≥20％或美国胸外科学会危险（STS）评分≥10 ％；③解剖上适合TAVI(主要为主动脉瓣环内径、外周动脉内径在合适的范围内)。截止目前，全球已有70000多例患者接受了TAVI治疗。新近研究报道的病例数越来多，手术效果也越来越令人鼓舞。近2年来发表的大型TAVI研究的结果显示，TAVI成功率很高（93.3％~98.4％），30d病死率8.5％~12.7％。由于入选的是高危患者，这样的病死率还是可以接受的。常见并发症包括需要置入起搏器的房室传导阻滞、脑卒中及局部血管并发症。虽然国外TAVI研究较多、进展迅速，我国在这方面的研究起步较晚。欣喜的是，近期葛均波教授完成国内首例TAVI术，开创了我国TAVI的先河。

动物实验、回顾性研究及RAAVE研究结果显示，他汀类药物能减缓CAVD的进展速度。人们因此对他汀治疗CAVD寄予厚望。但是，新近的大规模前瞻性SALTIRE和SEAS研究显示，他汀类药物不能阻止CAVD的病程进展。这可能与试验对象不同有关。RAAVE研究和回顾性研究的对象，通常都合并有传统的他汀类指征；而采用随机分组的SALTIRE、SEAS研究，由于受伦理限制，其试验对象均不具有他汀类药物应用指征。其次，研究入选的都是主动脉瓣狭窄较明显的患者，这些患者属于CAVD的晚期阶段。CAVD不能简单等同于动脉粥样硬化：CAS瓣膜组织钙化更严重；在临床事件的发病机制时瓣叶僵硬度增加，而不是斑块破裂；大多患者冠状动脉病变的程度和主动脉瓣叶病变的程度往往是不一致的。粥样硬化是CAVD的发病始发机制，晚期CAVD病变则与骨形成类似，即以钙化为主要特点。这两个研究干预的都是CAVD的晚期。如果在更早期（轻微的CAS或AVC）用他汀干预，或者效果会更明显，一些动物实验已经证实此猜想。针对晚期发病机制的治疗可能对CAS会更有效。Skolnick等报道，抗骨质疏松药物可延缓CAS的进展。由于血管紧张素II在动脉粥样硬化及CAVD发病中均起重要的作用，一些研究也探讨血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）对CAVD治疗作用。但是目前临床研究结果并不一致，也缺乏随机双盲大型临床试验。

总之，CAVD是老年人中常见的疾病，其发病率正逐年升高。CAVD与多种心血管危险因素相关，其本身也是心血管疾病的***危险因素。CAVD的发病早期与动脉粥样硬化的病变十分相似，而晚期则与骨形成类似。通过高胆固醇食物喂养的动物可作为CAVD的研究模型。近年来，TAVI在治疗CAS方面取得突破性进展，TAVI有望成为外科手术禁忌或者高危CAS患者安全有效的治疗手段。目前尚无有效的药物可以阻止CAVD的进展。随着对CAVD发病机制的深入，新的药物特别是针对晚期钙化病变机制的药物有望能治疗CAVD。

踏**痕

回复 1# wwrryy


    学习和拜读了，{MOD}！！！

w***s

谢谢 下下来学习了。对冠心病的治疗一直有不解