‘’解析肝纤维化：病因机制

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来自南京大学生命科学学院的研究人员在新研究中证实，miR-21/PDCD4/AP-1自调控反馈环是肝纤维化形成的驱动力，这一研究发现发表在11月6日的《生物化学杂志》(JBC)上。

        南京大学生命科学学院的董磊(Lei Dong)教授和张峻峰(Junfeng Zhang)教授是这篇论文的共同通讯作者。前者的主要研究方向是以巨噬细胞核酸药物靶向为核心的生物治疗和疾病发病机制研究。后者研究方向为生物化学和生物医学工程，主要从事基因药物及其输送方法的研究。

        肝纤维化(fibrosis of liver)是多种原因引起的慢性肝损害所致的病理改变，表现为肝内细胞外间质成分过度异常地沉积，并影响肝脏的功能，是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段。目前研究的重点放在分子与分子、分子与细胞及细胞与细胞间的相互作用方面。在诊治方面虽然有一些进展，但仍缺乏确定有效的药物。肝纤维化及其终极阶段肝硬化是世界性的重大公共卫生难题。

        在肝纤维化的发生发展过程中，肝星状细胞(HSCs)的激活起着关键性的作用。肝脏受到有害**后，静息的HSCs被激活，转分化为成肌纤维细胞样细胞，进而分泌大量的炎症因子和促纤维化因子等导致细胞外基质的过量积累。与此同时，分泌的这些细胞因子还能够刺***SCs的增殖并抑制其凋亡，最终导致肝纤维化程度的加剧。尽管近年来在了解纤维形成过程的机制上取得了极大的进展，对于这一持续纤维形成活动潜在的驱动力仍不是很清楚。

        近期的研究发现，miR-21在不同的组织纤维形成过程中普遍表达上调，但它的详细作用还有待进一步的阐明。在不同的疾病条件下，miR-21的表达受到不同上游效应因子的调控。有研究证实AP-1蛋白在肝纤维化发生发展过程中起一定的作用。由于AP-1蛋白能够驱动miR-21表达，且miR-21介导的PDCD4下调是AP-1活性最大化的必要条件。人们推测miR-21、PDCD4和AP-1或许在HSCs激活过程中形成了反馈环，促进了肝纤维化进程。

        在这篇文章中，研究人员对人类肝硬化样本和硫代乙酰胺(TAA)或四氯化碳(CCL4)诱导的小鼠纤维化肝脏中对miR-21表达进行了检测，发现在活化HSCs中miR-21显著增高。他们进而发现miR-21通过利用miR-21/PDCD4/AP-1反馈环将自身维持在持久不变的高水平。

        采用miR-21拮抗剂(antagomir)或AP-1抑制剂破坏这一反馈环，可显著抑制HSCs中的纤维形成活动。与之相反，利用对抗PDCD4的小干扰RNA(siRNA)增强这一反馈环，则可促进HSCs纤维形成。进一步的分析表明，miR-21上调促进了HSC活化潜在的重要TGF-β信号通路。

        这些结果表明，miR-21/PDCD4/AP-1自调控环路是肝纤维化进程的一个主要驱动力。靶向这一异常激活的反馈环或许代表了一种新的治疗策略，将推动发现肝纤维化治疗药物。