他汀类药物长期降脂治疗的安全性

傲**标

中国医学科学院协和医院 作者：张抒扬

       在过去的几十年中，心脑血管药物治疗领域最重大的进展之一就是他汀类药物。他汀治疗以降低低密度脂蛋白（LDL-c）为靶目标，从而降低心脑血管事件的风险，已成为心脑血管疾病一级预防和二级预防的重要一线药物。它的有效性得到了众多临床试验证据的支持。但即使各种指南都推荐使用他汀治疗使血脂达标从而降低心脑血管疾病的风险，仍然有许多血脂未达标患者或者急性冠脉综合征（Acute Coronary Syndrome, ACS）的患者没有坚持他汀治疗。主要的原因之一就是不论临床医生还是患者都对长期使用他汀的安全性存在担忧，这种担忧尤其表现在老年患者的治疗上。早期的研究多是对他汀短期使用安全性的评价，随着越来越多患者长期使用他汀，他汀长期使用的安全性也有了越来越多的证据。本文旨在总结国际上有关他汀类药物长期使用安全性方面的最新证据，关注最新进展，为临床实践提供参考。

1.  不良反应

1.1   肝脏不良反应

       血清谷丙转氨酶（ALT）升高是他汀临床使用中最常见的不良反应。有研究认为ALT升高可能是肝脏胆固醇合成受抑制、血胆固醇水平降低的反应，也可能和他汀类药物引起肝细胞氧化应激和炎症反应，促进肝细胞凋亡相关。目前研究没有发现他汀治疗会明显增加肝功能异常发生率，对基础肝功能异常的患者，他汀治疗甚至可能改善肝功能。发表于Lancet杂志的GREACE研究[1]入组1600例冠心病患者，随访3年。437例非酒精性脂肪肝（NAFLD）造成轻度肝功能异常的患者中，阿托伐他汀治疗组相比对照组，心血管事件风险降低达68％（p<0.0001）。肝功正常的770例患者，他汀治疗组心血管事件发生率为14％，对照组为23％，他汀治疗降低相对风险为39％。相较之下，肝功异常患者比肝功正常患者接受他汀治疗获益更大（p=0.0074）。与此同时，NAFLD患者治疗组肝酶降低（p<0.0001），而对照组肝酶继续升高。研究认为：NAFLD肝功异常的冠心病患者，他汀治疗对于降低心血管事件风险和改善肝功能，都有明确获益，没有证据表明基础肝功能异常接受他汀治疗存在额外高风险。其他的长期研究目前都未发现随着他汀治疗时间的延长，肝功能异常的发生率显著变化或升高。因此目前没有证据表明他汀长期治疗会对肝脏产生额外风险。

1.2   骨骼肌不良反应

       他汀类药物引起骨骼肌不良反应的可能机制之一是抑制HMG-CoA还原酶，阻断体内CoQ10生成，引起细胞能量代谢异常，使得骨骼肌细胞膜完整性破坏，导致肌肉症状和肌酶升高。对20个临床试验的总结[2]表明，中低剂量他汀治疗引起肌痛、肌病和横纹肌溶解的发生率分别是每10万人年190、5和1.6。正因为肌酶异常的发生率很低，所以早期的研究或指南都认为无需因此影响临床他汀类药物的使用。但后来的PRIMO[3]（Prediction of Muscular Risk in Observational conditions）研究、SEARCH[4]（Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine）研究和其他的临床试验及观察研究陆续观察到大剂量他汀治疗（例如辛伐他汀每日80mg）可能增加肌肉损伤的发生率，导致10-15％的患者发生肌损。因此2011年下半年，美国食品药品管理局（the U.S. Food and Drug Administration，FDA）连续发布了两条安全通告，提醒公众关注他汀造成的肌肉问题。同时FDA估计长期服用他汀的人群中，可能有1％～5％的人发生肌肉不良反应。但同时发布的建议并未要求减少他汀类药物的使用，而是建议家庭医生和患者本身更加警惕肌肉症状的早期表现，尤其在使用大剂量他汀治疗时关注这种潜在风险，一旦发现肌肉症状，尽早就医，在医生的指导下进行化验检查和停药观察等处理，不建议患者一旦出现肌肉症状就自行停药。

2.  长期他汀治疗与癌症发生率

       “他汀长期治疗会增加癌症发生率”是对他汀长期用药最大的担忧。这个观点始于上世纪的几个队列研究，尤其是2005年发表于新英格兰医学杂志的一项观察性研究[5]认为，持续5年以上的他汀类药物治疗将使结肠癌发生率升高50％，从而认为长期使用他汀类药物可能增加癌症发生率。然而，这些队列研究均为观察性研究，非随机设计存在的各种混杂因素可能和癌症风险升高相关。并且支持这个观点的可能机制，即他汀类药物的直接致癌作用在动物实验中未观察到，因此这个观点有待更多的试验确认核实。事实上之后的研究[6]就得到过相反的结论，认为他汀治疗可能降低前列腺癌的发生率。近期完成的两项随访十多年的长期用药研究尤其关注癌症的发生。HPS研究[7]20 536例患者在总共11年随访中，他汀治疗组和对照组都观察到了大量的癌症发生（发生率均为17％），但癌症发生率、癌症死亡率在治疗组和对照组之间无显著差异。ASCOT-LLA研究[8]中10 305例患者总共11年的随访结果表明，他汀治疗组和对照组在癌症的死亡率方面无显著差异。WOSCOPS研究[9]中6 595例患者 15年的随访结果和 4S研究[10]中4 444例患者10年的随访结果也肯定了这一观点，即他汀类药物长期使用不会增加癌症的发生风险和死亡率，这一结论在老年患者群体中依然成立。

3.  极低胆固醇状态与非血管疾病风险

       有观点认为，大剂量他汀类药物治疗导致的极低胆固醇状态可能升高非心血管事件的死亡率[11]，由于此观点基于的研究数据多来自于观察性研究而不是随机临床试验，因此可靠性需进一步检验。对26项随机临床试验的荟萃分析[12]包含160 000例患者，中位随访期为5年，结果表明LDL-c每降低40mg/dl，全因死亡率下降10％，主要心血管事件风险下降22％。这些试验中的很多患者都达到极低胆固醇状态，但并未观察到非心血管事件发生率或死亡率升高。之后的长期临床试验更为此提供了有力证据。WOSCOPS研究[9]15年的随访结果并未观察到他汀治疗组非血管疾病风险升高。HPS研究[7]11年随访、ASCOT-LLA研究[8]11年随访、4S研究[10]10年随访的结果都与此一致。ASCOT-LLA研究[8]甚至观察到他汀治疗组非心血管事件死亡率比对照组显著降低达36％，主要表现在降低感染性疾病和呼吸系统疾病的死亡率。同时，其他几个观察研究[13,14]也有类似发现，观察到他汀类药物对肺炎和败血症可能具有疗效，其中的机制目前难以解释，结论的可靠性也需要更多的研究进行核实确认。结合目前的研究数据，没有证据表明长期他汀治疗导致的极低胆固醇状态可能升高非心血管事件的死亡率。

4.  总结

       目前的证据表明，长期他汀治疗能够显著降低心血管事件的风险，并且在停止他汀用药后，治疗后效应持续存在，患者会持续获益，这进一步肯定了他汀的疗效。但不论是临床医生还是患者，都存在对他汀类药物长期使用安全性的担忧，这种担忧最根本的来源可能是认为他汀改变了体内代谢内环境的稳态，建立了一个新的稳态并长期维持。这种新的稳态是人为建立的，是否会存在目前我们难以发现的旁效应？微小的旁效应经年累积后，是否会增加心血管事件的风险或导致不良的临床结局？这种担忧是合理的，也是需要去进一步确认的。本文综合分析了近期国际上重要的他汀类药物长期大型临床试验的结果，从长期他汀治疗安全性方面寻求有力证据，以期能够帮助指导临床实践。虽然目前数个随访十多年的大型临床试验的数据肯定了他汀在不良反应、肿瘤发生和非心血管事件上有较好的安全性，但国际上对此的争论并未减少。仍然有专家和患者质疑他汀治疗二十年、三十年后的安全性。随着心血管疾病和代谢性疾病发病的日趋低龄化，这种担忧是合理且必要的，也需要更长期的临床试验去提供证据。但在寻找证据的同时，我们也应该在目前已获得证据的指导下，合理使用他汀治疗，坚持长期用药，降低患者心血管事件的风险。同时教育患者，共同监测各种不良反应，早期发现，早期处理，预防各种潜在风险。只有大胆用药，小心监测，才能为患者争取最大的风险获益比。

s***l

而是建议家庭医生和患者本身更加警惕肌肉症状的早期表现，尤其在使用大剂量他汀治疗时关注这种潜在风险，一旦发现肌肉症状，尽早就医，在医生的指导下进行化验检查和停药观察等处理，不建议患者一旦出现肌肉症状就自行停药。

肌肉症状严重的是横纹肌溶解，其实好多临床医生并不了解横纹肌溶解的相关的症状，当出现肌肉疼痛、乏力、肌肉痉挛、肌肉肿胀、肌肉“注水感”及急性肾功能衰竭等临床表现应疑为横纹肌溶解症。
其症状表现： 尿色异常（黑、红、或者可乐色） 、 重症肌无力 、 病变部位肌肉退化 、 无显著症状的虚弱 、 肌强直或疼痛（肌痛）
可能与之相关的其它症状：  体重增加（非有意的） 、 癫痫发作 、 关节疼痛 、 疲劳
、月经的减少（少数）

踏**痕

重新学习他丁累药物的副作用，谢谢分享！！！

a****a

感谢楼主分享！！！

a****a

真的是很好的楼主啊，谢谢分享

k****e

谢谢分享他汀类药物长期降脂治疗的安全性