先天性心脏病相关肺动脉高压疾病治疗方法

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复旦大学附属中山医院 作者：周达新　陈丹丹
摘要：肺动脉高压是先天性心脏病最常见的并发症。成人先天性心脏病患者中肺动脉高压患病率为５％ ～１０％，并呈现出伴随年龄增长的增高趋势。目前主要治疗方法包括：病因治疗、药物治疗及手术治疗。对于动力型肺动脉高压期，肺血管总阻力多在１０Ｗｏｏｄ单位以下及肺小动脉阻力正常患者首选介入封堵治疗，是阻滞肺动脉压力进一步发展的最佳方式。药物治疗方法包括氧疗、抗凝、强心利尿、预防感染及肺动脉高压靶向药物治疗，而对于终末期肺动脉高压患者可选择房间隔造口术及心肺移植或肺移植加心脏矫形手术。
  
关键词：先天性心脏病；肺动脉高压
   在我国，先天性心脏病（ＣＨＤ）的发生率为０?７％ ～０?８％，每年新出生的先天性心脏病患儿约１５万，是严重危害人们健康的疾病。其中，有几种最常见的先天性心脏病，如动脉导管未闭、房间隔缺损、室间隔缺损，经过介入或外科手术治疗后，原则上可以终生治愈。但如果患者选择治疗的时机不恰当，可能会失去手术根治的时机，甚至病情加重无法逆转。肺动脉高压（ＰＡＨ）是先天性心脏病最常见的并发症。成人ＣＨＤ患者中ＰＡＨ患病率约为５％～１０％，并呈现出伴随年龄增长的增高趋势。

   １　ＣＨＤ相关ＰＡＨ诊断标准
一般认为，成年人肺动脉收缩压＞３０ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０?１３３ｋＰａ），舒张压＞１５ｍｍＨｇ，平均压＞２０ｍｍＨｇ称为肺动脉高压。当肺血管阻力＞３Ｗｏｏｄ单位亦提示存在肺动脉高压。但对婴幼儿来说，根据肺动脉压绝对值来判定肺动脉高压的程度是不妥当的，而依据肺动脉压／体动脉压（Ｐｐ／Ｐｓ）比值判定肺动脉高压的程度更具有科学意义，Ｐｐ／Ｐｓ：０?３０～０?４５、０?４６～０?７５、＞０?７５，分别为轻度、中度、重度肺动脉高压。  
     ＣＨＤ相关ＰＡＨ的分类在２００８年达纳ＰＡＨ大会上做了新的修订和改进，将各类型ＰＡＨ中不同分类内容得到了充分体现。从属第一大类肺动脉型高压的ＣＨＤ相关ＰＡＨ有了新的临床分类，共分为４类：（１）艾森曼格综合征（指包括所有由于大型的先天性缺损而引起的体肺循环分流，伴有重度升高的肺血管阻力，出现逆向或者双向分流，表现为中央型紫绀、红细胞增多症等涉及多个器官的临床综合征）。（２）无紫绀的体肺分流相关ＰＡＨ（即中到大型缺损、肺血管阻力轻到中度升高，以左向右分流为主，静息时不出现紫绀的ＰＡＨ）。（３）小缺损型ＰＡＨ（指经超声测量后室间隔缺损＜１ｃｍ、房间隔缺损＜２ｃｍ，临床表现与特发性ＰＡＨ非常相似的ＰＡＨ）。（４）心脏矫形术后ＰＡＨ（指先天性心血管畸形经手术矫正后ＰＡＨ仍持续存在，以及术后数月或数年复现的ＰＡＨ并不伴有显著的术后残余瘘）。

   ２　ＣＨＤ相关ＰＡＨ的治疗
   2.1　病因治疗　ＣＨＤ合并ＰＡＨ的病因治疗即尽早进行手术介入治疗，纠正异常分流，可根本解决引起ＰＡＨ的因素，也是阻滞肺动脉压力进一步发展的最佳方式。但是手术介入治疗仅适用于动力型肺动脉高压期，肺血管总阻力多在１０Ｗｏｏｄ单位以下及肺小动脉阻力正常。如艾森曼格期，肺血管阻力及肺小动力阻力显著升高，患者肺血管表现为不可逆病变，目前为手术绝对禁忌证。当肺血管阻力及肺小动脉阻力介于前两者之间时，可使用肺血管扩张药，如能降低两者的阻力时，可能仍有介入治疗的机会。
对于ＣＨＤ合并ＰＡＨ患者，在试封堵过程中，如肺动脉收缩压或平均压降低２０％或＞３０ｍｍＨｇ，而主动脉压力和动脉血氧饱和度无下降或上升，且无全身反应，可释放封堵器。如肺动脉压力升高或主动脉压力下降，患者出现心悸气短、烦躁、血压下降等明显的全身反应时应立即收回封堵器。对于肺动脉压无变化、患者无全身反应、血氧饱和度及心排血量无下降者预后难以估测时，最好应用能降低肺动脉压的药物治疗一段时间后再行封堵治疗。

   2.2　药物治疗　随着对ＣＨＤ相关ＰＡＨ认识的提高，其治疗方法也不断改进，有多种治疗措施可供选择。传统治疗方法包括氧疗、抗凝、强心利尿、预防感染等，氧疗可以减轻肺血管痉挛，降低肺血管阻力。对于ＣＨＤ合并ＰＡＨ患者，有研究表明夜间鼻导管吸氧可显著提高五年生存率。抗凝治疗科预防肺动脉原位血栓形成，降低栓塞率，长期口服抗凝剂可提高生存率。强心利尿可以改善患者心脏功能，降低心脏负荷作用。

对于急性肺血管扩张试验有良好反应的患者可选用钙通道阻滞剂，如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等。目前主张使用大剂量钙通道阻滞剂治疗ＰＡＨ，并从小剂量逐渐开始加量。但是钙通道阻滞剂对心脏有负性肌力作用，多数患者不能长时间耐受，从而限制临床上的应用。

   肺动脉靶向药物是ＣＨＤ相关ＰＡＨ的内科治疗的主要方法，能明显降低肺血管阻力，缓解肺动脉压力，减轻心脏负荷，增加心排出量，逆转肺血管内皮重构。目前主要包括前列环素类似物、磷酸二酯酶抑制剂及内皮素受体拮抗剂。

   2.2.1　前列环素类似物　包括静脉前列腺环素，吸入性伊洛前列素和口服贝前列素，它可与细胞表面的前列腺受体结合，激活腺苷酸环化酶，引起血管扩张，本类药物可降低肺静脉压、肺血管阻力，改善右心功能，提高患者静脉血氧饱和度，提高远期生存率。静脉应用的前列环素类似物依前列醇可明显降低ＣＨＤ相关ＰＡＨ患者的肺动脉压力和阻力，改善患者６ＭＷＴ距离及心功能。但由于该药需持续静脉泵入，长期深静脉置管可合并感染及导管脱落、漏液等问题，少部分患者还出现体循环血压的下降，从而限制了其在临床的应用。吸入性前列环素类似物伊洛前列环素可通过呼吸道雾化吸入，直接作用于肺血管局部，与静脉应用相比有较高的肺血管选择性。多项临床试验显示吸入伊洛前列环素具有良好的扩张肺动脉平滑肌，降低ＰＶＲ的作用，而体循环血压无变化。Ｉｖｙ等在该研究中观察到长期吸入伊洛前列环素可改善ＣＨＤ相关ＰＡＨ患者血流动力学以及心功能和活动耐量。贝前列环素是一种口服有活性的前列环素类似物，半衰期较短（３５～４０ｍｉｎ）。短期应用有效，９～１２个月不再显示疗效。

   2.2.2　磷酸二酯酶抑制剂　包括西地那非、伐地那非、他达拉非等，能抑制磷酸二酯酶?５，该酶通过减少鸟苷酸环化酶水解进而扩张肺动脉血管，降低肺动脉压力。两项开放性临床研究表明西地那非能改善患者运动能力和血流动力学参数。另一项研究显示他达拉非治疗艾森曼格综合征患者１２周后同样获益。

2、2、3　内皮素受体拮抗剂　包括波生坦、安贝生坦，它能扩张肺血管，有效降低肺血管阻力，近年来被推荐为有症状的ＰＡＨ患者治疗药物。波生坦是非选择性内皮素受体拮抗剂，作用于内皮素受体Ａ和Ｂ，可减低肺小动脉平滑肌的收缩，降低肺血管阻力。ＢＲＥＡＴＨＥ?５试验是首个针对艾森曼格期患者的特异性药物随机对照试验。短中期随访中波生坦安全有效，肺血流动力学、６ｍｉｎ步行距离和ＷＨＯ／ＮＹＨＡ功能分级都有改善，为波生坦作为改善ＣＨＤ相关性ＰＡＨ患者心功能和延长生存率的一线治疗药物提供了依据。目前资料中前瞻性研究还较少，因此利用这些研究作为指导艾森曼格期患者的治疗效果尚待进一步论证。

    联合药物治疗：上述靶向治疗药物由于作用于不同靶点，联合治疗肺动脉高压应是合理的选择，以发挥药物的最大疗效，降低最小毒性，减少药物剂量。联合用药方案有吸入依洛前列环素加西地那非有协同作用，波生坦加西地那非或依前列醇加西地那非等联合，联合用药必须注意药物间潜在的相互作用。

    他汀类药物治疗ＰＡＨ：他汀类药物是临床上常用的调脂药物，但其对心血管患者的获益，远远超出单纯降脂作用，而与改善血管内皮功能，抑制平滑肌细胞增殖，抗炎作用以及干扰血小板聚集、凝血、纤溶过程等非调脂作用密切相关。近年来国内外在动物实验和临床研究发现他汀类药物对于肺动脉高压有治疗作用。由于他汀类药物是成熟的商品药物，长期服用无明显副反应，故可能有较好的应用前景。

    2.3　手术治疗　终末期肺动脉高压患者可选择：（１）房间隔造口术：卵圆孔未闭的原发性ＰＡＨ患者其寿命较卵圆孔关闭者长，对一些顽固性右心衰竭或反复发作晕厥的ＰＡＨ患者行房间隔造口术，可改善患者临床症状，提高生存率。（２）移植手术：无论是心肺移植或肺移植加心脏矫形手术，是ＣＨＤ合并严重ＰＡＨ，出现艾森曼格综合征时，惟一的潜在治疗方案。然而心肺移植患者的１０年生存率为３０％ ～４０％，低于艾森曼格综合征患者的１０年平均生存率，这使得确定移植的最佳时间显得尤为重要。一项回顾性临床研究中发现艾森曼格综合征患者或者等待移植患者中，使用内皮素受体拮抗剂或前列环素类药物治疗的患者平均生存时间为７?８年，而未接受靶向药物治疗的患者平均生存时间为３?４年。因此，等待移植的患者及时应用前列环素类似物或内皮素受体拮抗剂等靶向治疗药物可获益。

    ＣＨＤ相关ＰＡＨ临床表现的严重程度、对药物治疗的反应以及结果，依据特殊解剖病变、肺循环流量和压力，以及其他因素的不同而呈多种变化。患者应接受仔细评估，包括右心导管测算严重程度和肺血流动力学参数。ＣＨＤ治疗的最佳选择当然还是尽早行介入治疗手术，这样才能有效防止ＰＡＨ的形成，逆转肺血管重构。但对边缘患者的术前评估上还有不少困难，如果不适合手术或术后功能未得到改善，许多患者可采用ＰＡＨ靶向药物治疗。对特殊的顽固性ＰＡＨ患者，肺或心肺联合移植仍是最佳的治疗方法。

踏**痕

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