中药注射剂的疼痛问题及解决途径

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中药注射剂皮下、肌肉注射或静脉注射时，常常发生局部疼痛、红肿、硬结等。


　　1.致痛因素


　　除注射部位、注射方法或注射针头引起的疼痛(属机械**)外，化学**即中药注射剂药液本身所造成的疼痛，是致痛的主要因素。中药注射剂致痛因素可能有以下几个方面。


　　    (1)杂质的存在 杂质包括鞣质、蛋白质、树胶、叶绿素和淀粉等。鞣质的存在是引起疼痛的主要原因。当含有鞣质的药液被注入肌肉后，鞣质与组织中的蛋白质结合成不溶性的鞣酸蛋白。鞣酸蛋白难于被吸收，因此，造成注射部位疼痛、红肿及硬结等现象发生。含鞣质量越多，疼痛越厉害。只有将鞣质除净，疼痛才能减轻或消失。此外，药液中含有蛋白质，也会对肌体有**性，而引起疼痛。这是由于机体组织对蛋白质等杂质吸收困难的缘故。在检查澄明度时，往往因为这部分杂质以肉眼所不能观察到的细小微粒长时间混悬于药掖中，造成澄明度虽然合格，但仍能引起疼痛的出现。


　　（2）有效成分产生的**性 一部分中药注射剂含有皂苷、蒽醌、蒽酚、酚类、有机酸等成分，对机体组织有一定的**性。皂苷是由于能降低表面张力而引起**性的。且这些化学成分注入机体后，由于对组织有较强的**作用，而引起局部疼痛、红肿及硬结现象。有资料报道，黄芩苷注射给药时，也有较大的**性，这些成分浓度越高，**性越大。


　　（3）注射药液不等渗 高渗溶液(高于等渗浓度3倍以上)或低渗溶液注入机体后，均能产生局部组织的**而引起疼痛。水蒸气蒸馏法配制的注射剂，一般是低渗液，注入肌肉后有疼痛感觉，用氧化钠调成等渗溶液后(在100mL药液中加入0.9g的氯化纳)则疼痛大大减少。如麝香注射剂在未调渗透压前其溶液为低渗透液，注射时疼痛，调成等渗溶液时，疼痛则大大减轻。如水提醇沉法配制的多成分中药注射剂，在高浓度情况下(一般是每mL相当2克以上生药)则可引起疼痛，当浓度降低后，疼痛则减轻。


　　（4）pH值不适宜  中药注射剂pH值大于8.0小于5.0，均可产生不同程度的疼痛。因为，药液偏酸或偏碱，都对局部组织产生**。大多数中药提取液都偏酸性(pH值在1~5之间)，在配制中若不调节pH值，经过灭菌后，pH值又下降，从而酸性更强，**性就更大了。


　　2.测定疼痛程度的方法 测定中药注射剂引起疼痛的程度，对于预知人体注射药物能否引起疼痛、红肿等具有一定作用。实际工作中，可采用小鼠后跖皮内注射法。其操作方法如下：


　　取18~20g健康小白鼠(雌雄均可)，每10只为1组，分药物组与对照组两姐。每鼠自一侧后跖皮内注射0.03mL药液，注射后立即放入鼠笼中，并立即观察2 min内的舐足、提足和踢足反应，并作统计。统计时，舐足以每一次计2分，提足或踢足一次相当舐足50次。每鼠各反应计分之和即为该鼠的反应得分，将组内各鼠反应得分相加，再除以小鼠数，即得小鼠对该药致痛反应的平均得分。


　　对照组注射等渗氯化钠溶液，给药方法、统计方法与给药组一样。


　　测定时，应在室温 25~30℃下进行，以消除不同的室温，小鼠对痛反应的差异。有人做过小白鼠痛反应与人痛反应比较，在小白鼠痛反应平均得分为60分以下时，人痛反应可以忍受。在小鼠痛反应平均得分超过60分以上时，人痛反应达到不可忍受的程度。


　　家兔股四头肌测得的**性反应强度与小鼠后跖皮内注射法测定的痛反应强度，并非都呈平行关系。因此，用中药注射剂对家兔股四头肌的**度来估计其疼痛程度，是不合适的，不能用此**试验代替疼痛试验。


　　3.减轻疼痛的措施


　　针对致痛因素，可采用以下措施来达到减少疼痛的目的。


　　（1）除鞣质


　　①热处理冷静置法：在有效成分不被破坏的前提下，通过加温处理，破坏鞣质的胶体溶液，使鞣质聚集。然后放入冰箱或冷库中静置一段时间，使鞣质全部沉淀。


　　②石灰乳法：在有效成分不与钙离子反应生成沉淀的条件下，则可在提取液中加入适量的石灰乳，使鞣质与钙离子生成络合物而沉淀，达到除尽鞣质的目的。


　　③明胶沉淀法：在提取液中加入适量的2%~5%浓度的明胶溶液，利用鞣质与蛋白质结合沉淀的特性，使鞣质完全沉淀，然后再用乙醇除去过量的明胶。


　　④碱性醇沉淀法：利用鞣质可与碱形成盐，在高浓度乙醇中难溶解而析出来之理，可在提取液中先加乙醇，使含醇量达80%以上，再用6mo1/L氢氧化纳调节pH值8.0或8.0以上，则鞣质可形成盐类析出。有效成分在碱性条件下易分解破坏的中药注射剂不适合此法。


　　⑤酸性沉淀法：鞣质呈酸性，在酸性条件下 (pH值2~3) 不溶于水而产生沉淀，故可在提取液中加入盐酸调pH值在2~3之间，使鞣质沉淀，然后再加入活性炭吸附而除去鞣质。


　　⑥聚酰胺法：鞣质分子中的羟基能够与聚酰胺形成氢键而被吸附。故在有效成分与聚酰胺吸附力弱时，可将提取液通过聚酰胺柱，以除去鞣质。


　　⑦透析法：在有效成分的分子量比鞣质小的情况下，可采用透析法除鞣质。


　　⑧超滤法：一般有效成分分子量较小，而鞣质分子最较大，可借鞣质与有效成分分子量差异，用超滤法将鞣质除去。


　　除上述这几种方法外，还有氨水法、乙酸乙酯法、醋酸铅沉淀法、离子交换法等。


　　（2）除蛋白质法


　　①乙醇沉淀法：在含有蛋白质等杂质的提取液中加入乙醇，使含量达70%~75%以上，则乙醇能够破坏蛋白质形式的水化层，使蛋白质分子间相互粘连，形成较大的蛋白质团，发生变性而沉淀。


　　②热处理冷静置法：蛋白质在加热条件下，会变性凝固，故可利用此原理除蛋白质。方法同除鞣质。


　　③等电点法：蛋白质在等电点时，其溶解度最小而析出，故可调节适当的pH 值，使提取液中的蛋白质处于等电点而析出。


　　实际工作中，除鞣质和蛋白质等杂质的方法很多，但效果可靠的较少，并且，同一种方法在这种中药注射剂中的效果好，而在另一种中的效果差。其原因，可能与所含杂质的化学成分不同有关系。因此，在配制中药注射剂中，具体事物应具体分析，不能生搬硬套，可选择几种方法配合使用。同时，在除杂质过程中可进行鞣质、蛋白质的定性检查以观察杂质是否除净。


　　（3）除淀粉、粘液质、树胶多糖等方法 中药原料含有大量淀粉，如采用水煎提取有放成分，可选用高浓度乙醇(高于70%以上)将糊化的淀粉除去；或采用冷浸或醇提取有效成分，然后用水沉淀的方法除净淀粉。


　　除去粘液质和树胶的方法，是利用它们不溶于乙醇的性质，使它们沉淀出来。或利用其分子中含有羟基，加入石灰水或碱式醋酸铅，将它们沉淀而除去。多糖可采用吸附剂，如滑石粉、活性炭、纸浆等吸附而除去。


　　（4）除色素类法 色素有二类，一类是水溶性色素(花色苷类)，一类是脂溶性色素(叶绿索、叶黄素)。水溶性色素含羟基多，故可用加沉淀剂如醋酸铅、石灰乳等除去。脂溶性色素可采用有机溶媒脱色方法。


　　（5）除树脂  虽然树脂不溶于水，但在提取过程中因各种原因，提取物中常常含有少量的树脂。除树脂方法，可将乙醇提取液浓缩后加水沉淀，利用树脂溶于醇不溶于水的性质，除去树脂。也可以将乙醇提取液调节pH值至8.0，除去树脂。也可以采用加沉淀剂，如石灰乳、醋酸铅等沉淀树脂。或加吸附剂，如硅胶、活性炭等方法吸附树脂。


　　（6）适当控制投药量  在确保疗效的前提下，尽最避免投入能引起过分**和疼痛的原料或减少其投药量。如配制人参注射剂时，因人参含有皂苷易引起疼痛**，故在组方设计时，一般将含最控制在每mL含人参生药0.2 g左右。


　　（7）调整适宜的pH值  在调整pH值以减轻疼痛时，要考虑到所调pH值对药物稳定性的影响。若有效成分稳定的pH值是偏酸成偏碱性时，则不能为了减轻疼痛而调至中性。因为调至中性时，可引起部分有放成分沉淀，降低疗效。如含有盐酸普鲁卡因的消痔液，其pH值调至7时，则会有部分普鲁卡因析出，反而影响止痛效果。


　　（8）调节注射剂为等渗溶液  通过调节中药注射剂为等渗溶液，可以减轻注射时的疼痛。调节的方法，参照其他章节渗透压问题的有关部分。


　　造成疼痛的原因是很多的，因此要想通过单一措施来消除疼痛，往往是不可能的，除了上述所列几种措施外，加必要的止痛剂等，也是常用的方法。

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疼痛科还是中医药的作用疗效显著，学习了。