Liddle综合征

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病例简介

    患者女性，14岁。因体检发现血压160mmHg/100mmHg而就诊。患者的哥哥12岁时被诊为高血压；母亲有原发性高血压，只对氨苯蝶啶治疗有效；外祖父有原发性高血压，在行肾移植后才完全缓解。患者无其他疾病，系统回顾正常。



    体格检查


    T 36.9℃，P 68次/min，BP 166mmHg/104mmHg，R 16次/min。一般情况：发育正常，营养佳，外表与实际年龄相符，无痛苦面容。胸部：双肺呼吸音清。心脏：心前区无隆起，心尖搏动最强点位置正常，S1、S2正常，未闻及S3、S4，无杂音，无震颤，无颈静脉怒张。腹部：肠鸣音正常，肝脾未及。四肢：无水肿。皮肤：肤色及腋毛正常。泌尿生殖系统：Tanner V级。



    实验室检查


    白细胞7，200/µl，分类正常，血细胞比容42%。钠131mmol/L，氯105mmol/L，碳酸氢盐（HCO3－）22mmol/L，钾3.1mmol/L，尿素氮11 mg/dl，肌酐0.8 mg/dl，血糖100 mg/dl。限钠后立位血浆醛固酮水平236pmol/L（正常参考值140~1110 pmol/L）。尿18 -羟皮质类固醇及18-氧皮质类固醇：正常。




    结论：Liddle综合征（假性醛固酮增多症）引起患者高血压

       讨论


       Liddle综合征是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，可导致早发高血压，首先发现于一位和该患者相似的重度高血压女孩。低钾血症、代谢性碱中毒、醛固酮分泌减少、低血浆肾素活性是该综合征的特点。螺内酯（一种盐皮质激素受体阻滞剂）治疗无效。低盐饮食同时应用上皮钠通道（EnaC，位于肾小管远端）抑制剂可使血压得到改善。


       由于有电解质紊乱及明确的家族史，推测该患者为Liddle综合征。原发性醛固酮增多症是该患者的另一个可能病因，但患者血清醛固酮水平和肾素水平低， 18 -羟皮质类固醇正常，不支持原发性醛固酮增多症的诊断。患者哥哥有类似情况，随后对其家族中有相似症状者进行了调查。在这个家庭中，三代人有早发性或顽固性高血压，其母亲的高血压仅对氨苯蝶啶（一种上皮钠通道抑制剂，可抑制钠的重吸收）有效，外祖父在肾移植后高血压病治愈。


       经对Liddle综合征家族的连锁分析，Liddle综合征的基因定位于第16号染色体。随后的研究发现，EnaC由3个结构近似的亚单位构成，每个亚单位跨膜两次，N-末端和C-末端均位于胞内。这3个亚单位由3个基因编码，β和γ亚单位的基因定位于第16号染色体，该区域正是Liddle综合征基因所在位置。家族研究显示，β亚单位或γ亚单位的基因突变都可产生相同的表型。首先发现的突变为这些亚单位的C-末端缺失45～75个氨基酸。体外表达研究表明，一个由6个氨基酸残基组成的关键序列，对正常钠离子通过细胞膜是必需的。


       对源于Liddle综合征的高血压家庭，可进行DNA检测。突变基因携带者的跨膜电位增加，在远曲小管有类似发现。但这种检测不能被广泛用于确定诊断。


       Liddle综合征的治疗主要为限盐和使用上皮钠通道抑制剂。氨苯蝶啶和阿米洛利（amiloride）为常用药物。如不治疗，持续高血压可导致肾功能不可逆性改变而导致永久性高血压。该患者同样对氨苯蝶啶治疗有效。


       临床要点


       1.早发高血压家族史和上皮钠通道抑制剂（如氨苯蝶啶）治疗有效提示为Liddle综合征。

       2.除限盐外，Liddle综合征的治疗关键为应用氨苯蝶啶和阿米洛利抑制上皮钠通道。

       3. DNA检测可识别无症状的Liddle综合征患者，这些患者有发展为顽固性高血压的风险。

踏**痕

很不错的病例讨论，学习和拜读了，感谢楼主分享

h****0

很厉害，Liddle综合征，头一次听说呢

a****u

学习了，第一次听说这病-------------------- 此消息发自iPhone版爱爱医

j****e

对Liddle综合征内容第一次详细学习了，不错的例子。

b****6

Liddle综合症即假性醛固酮增多症（假性醛固酮增多症）。 是1963年Liddle等首先报告，故亦称为Liddle综合征本病的特征是：严重的高血压、低钾血症、代谢性碱中毒、低肾素血症。临床症状与醛固酮增多症相似，但是醛固酮分泌率很低，对螺内酯治疗无反应对氨苯蝶啶或限盐治疗有效。本病呈常染色体显性遗传研究发现，本病的病变部位在[根据相关法规进行屏蔽]管，对钠重吸收增加，排钾泌氢增多，属全身性遗传性钠转运异常性疾病。
发病机制Liddle综合征的发病机制尚未完全阐明。基因研究的成果为揭示本病的发病机制提出了新的见解正常人[根据相关法规进行屏蔽]管上皮细胞管腔膜上钠通道蛋白由α、β、γ 三种亚基构成。由于基因突变，Liddle综合征患者[根据相关法规进行屏蔽]管上皮细胞管腔膜上通道蛋白的富含脯氨酸的β亚单位及γ亚单位在与细胞骨架蛋白的相互作用下，发生构象改变，使通道蛋白发生构象性活化，导致Na+的再吸收显著增加血容量扩张。同时该通道蛋白又缺乏降调节(down regulation)作用，相应地对低肾素性高血压也缺乏降调节。由于持久性的Na+再吸收增加导致排K+、泌H+增多，产生高血压、低血钾、碱中毒以及低肾素性低醛固酮血症。
另外，在钠通道蛋白的活性调节中，通道蛋白的多形性也起着重要作用。
据Braro等人观察限制钠盐可使皮质酮分泌增加，而醛固酮仍低于正常提示由皮质酮向醛固酮合成可能有阻滞现认为Liddle综合征可能反应全身钠转运异常，Helbook和Reynolds发现Liddle综合征患者红细胞钠内流增加导致细胞内高压给患者氨苯蝶啶同时限制钠摄入，结果红细胞对钠的吸收减少，细胞内钠浓度减低。但尽管细胞内钠浓度正常，红细胞离子流入和溢出分数仍增加，将红细胞放在肾素-醛固酮含量都正常的血浆中孵育亦不能改变此结果患者的唾液和汗液钠钾比例增高，故认为肾小管细胞亦有这种变化，即细胞内高钠**远曲小管泌钾和保钠，钠潴留又抑制了肾素-醛固酮系统的功能，从而引起本病一系列症状的发生。
4临床表现临床症状与原发性醛固酮增多症相似，主要是高血压、低血钾与碱中毒病人表现为头痛肌肉无力及软瘫多尿、烦渴抽搐、感觉异常、视网膜病变与原发性醛固酮增多症不同的是血及尿中醛固酮含量不高。化验检查呈严重肾性失钾，血钾常低至2.4～3.5mmol/L，而血醛固酮不高或降低，尿17-羟和17酮类固醇及ATCH试验均正常；血醛固酮低可能是由于低血钾高血容量或高血压的原因另外，患者唾液及汗液中Na+与K+比值检测正常或稍高，粪钾正常；本病服用螺内酯无效，对氨苯蝶啶或限盐治疗有效，如给予肾小管潴钾利尿药氨苯蝶啶及补充氯化钾可使血压恢复正常。
本病应与原发性醛固酮增多症及Bartter综合征等失钾性疾病相鉴别高血压、低血钾与原发性醛固酮增多症有相似之处，但是本病呈低醛固酮血症，对螺内酯治疗无效唾液及汗液Na+/K+比例增高可资鉴别。Bartter综合征虽有低血钾、碱中毒但血压正常，血及尿中醛固酮含量增高，血浆肾素活性及血管肾张素也增高，肾活检可见肾小球旁器增生11β-羟脱氢酶缺乏症可表现为高血压、低血钾碱中毒与生长发育障碍。但尿17羟及17酮升高，尿四羟皮质醇亦升高可以鉴别。
并发症：
可因高血压引起各种心脑血管并发症，以及电解质紊乱导致的低K+性碱中毒和神经系统并发症如头痛、肌肉无力、抽搐、软瘫、感觉异常、视网膜病变及多尿、烦渴等。
5诊断根据临床表及实验室检查，结合家族病史，并在排除其他失钾性肾病的基础上可以考虑诊断。本病的临床症状与原发性醛固酮增多症相似，主要是高血压低血钾与碱中毒。化验检查呈严重肾性失钾，血钾常低至2.4～3.5mmol/L，而血醛固酮不高或降低，尿17羟和17酮类固醇及ATCH试验均正常；结合本病对螺内酯治疗无效，唾液及汗液Na+/K+比例增高等特点可确定诊断。
鉴别诊断：
1.原发性醛固酮增多症 患者虽亦有潴钠、高血压、低钾性碱中毒表现，但区别点在于同时有醛固酮分泌增加，醛固酮合成抑制剂和螺内酯能纠正电解质异常。而在Liddle综合征这些药物不能影响电解质的排泄亦不能纠正低血钾。患者汗液和唾液中钠钾比例在原发性醛固酮症减低，而在Liddle综合征此比例增高。
2.Bartter综合征 患者虽有低钾性碱中毒，但血压正常，并有高肾素-醛固酮血症。几种失钾性肾病鉴别诊断见表1 。
3.表征性盐皮质激素增多症（syndrome of apparent mineralocorticoid excess,SAME） SAME为先天性11-β羟类固醇脱氢酶（11-β0HSD）缺乏。该酶基因定位于16q22.1，其作用是使皮质醇在肾小管局部转变成无活性的皮质素。先天性11-βOHSD缺乏是一常染色体隐性遗传病，由于缺乏11-βOHSD，患者血浆皮质醇水平增高。由于盐皮质激素受体与糖皮质激素受体在氨基酸序列上有很高的同源性，因此过多的皮质醇与盐皮质激素受体结合，发挥盐皮质激素样作用，患者青少年时期就有高血压、低血钾，第二性征缺乏是其重要的临床特征。
4.糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症是一种以高血压、高醛固酮低肾素为主要临床表现的，外显率高的常染色体显性遗传病，与醛固酮合成酶基因突变有关，使醛固酮合成酶在肾上腺皮质束状带异位表达受ACTH兴奋性调控，对ACTH**敏感，导致醛固醇分泌增多水钠潴留，血压升高。该病多见于青少年男性，肾上腺呈大、小结节性增生其血浆醛固酮水平与ACTH的昼夜节律平行，用生理替代性的糖皮质类固醇数周后可使醛固酮分泌量、血压、血钾恢复正常。
5.17α-羟化酶缺乏综合征 17α-羟化酶缺乏综合征为常染色体隐性遗传病。已发现该基因至少有18种不同类型的突变，大部分突变完全破坏了17α-羟化酶的活性。该酶缺乏使孕烯醇酮和黄体酮不能相应转变为17-羟孕烯醇酮和17-羟孕酮，使去氧皮质醇和皮质醇减少甚至完全缺乏，ACTH分泌反应性增高，具盐皮质类固醇作用的去氧皮质酮（DOC）生成过量，导致高血压、低血钾第二性征缺乏是其重要临床特征。
6.获得性假性醛固酮增多症 获得性假性醛固酮增多症是由甘草或盐皮质激素等引起的低血钾性高血压。仔细询问用药史有助于明确诊断。
另外，原发性高血压患者服用利尿剂治疗未补充钾时可出现低血钾，但停用利尿剂并补钾后血钾可恢复正常。[1]6检查实验室检查：
化验检查呈严重肾性失钾，血钾可降低到2.4～3.5mmol/L，尿钠明显增多，可达80mmol/24h，唾液及汗液中Na+/K+比值正常或增高粪钾正常。激素检查可见血醛固酮降低，尿17羟和17酮类固醇以及ACTH试验均无异常，服用su9055(即3-1，2，3，4-tetrahydro-1-OXO-2-haphthyl)-pyridine，可使血醛固酮进一步降低，但不影响血尿电解质水平；服用螺内酯也无影响；服用氨苯蝶啶可以引起明显的排钠和潴钾反应，血钾恢复正常。
其它辅助检查：
常规进行X线及B超检查，可发现并协助排除其他类似疾病。
7治疗治疗原则是限制钠盐摄入，适当补充钾盐，一般每天给予氯化钾3.0g即可氨苯蝶啶抑制远曲小管离子转运，使钠排泄增加，钾排泄减少，剂量每天8～10mg/kg，口服3个月可纠正电解质紊乱综合以上治疗可纠正血和尿电解质变化并使血压降低。具体方法如下：
1.补充氯化钾 临床常主张口服或注射补充门冬酰胺钾镁在补钾的同时需注意预防低血镁。在严重低血钾引起的肌麻痹及严重心律失常时，则可短暂加以补充氯化钾，待血钾升至正常水平后即停止补钾，以免发生高钾血症。对血钾、血钙已恢复正常，但仍有低血镁、伴神经肌肉应激性增强和(或)频发性心脏期前收缩者，经静注钙剂无效时，可给镁剂纠正通过肾小管排钠潴钾，可使患者血钾迅速升高，代谢性碱中毒消失，并使血压、血浆肾素活性及醛固酮恢复正常。
2.保钾利尿 口服氨苯蝶啶和阿米洛利(氨氯吡咪)，剂量为氨苯蝶啶50～100g/次，2～3/d。该病应终身服用氨苯蝶啶或阿米洛利(氨氯吡咪)方能维持健康状态在用药过程中需定期监测血钾、钠、氯和CO2CP，及时调整剂量，以免发生高血钾、低血钠和高血氯性酸中毒。
3.低钠饮食 在应用氨苯喋啶或阿米洛利(氨氯吡咪)时，必须十分强调应同时给予低钠饮食的重要性。每天饮食中最多给予2g氯化钠粉剂。采取低钠饮食的方法，也可以扭转电解质紊乱和防止高血压发生。
假性醛固酮增多症少见，且无特异性，临床极易误诊。如能掌握如下特点，则可提高正确诊断率：①高血压、低血钾不能被安体舒通所纠正；②代谢性碱中毒；③血浆肾素活性及醛固酮降低；④双侧肾上腺B超、CT扫描正常；⑤氨苯蝶啶治疗可纠正高血压、低血钾和代谢性碱中毒。本病应与原发性醛固酮增多症相鉴别，后者除表现有高血压、低血钾、周期性麻痹、代谢性碱中毒、肾素活性减低外，以下特点有助于与假性醛固酮增多症相鉴别：①高血压、低血钾可被盐皮质激素拮抗剂——安体舒通所纠正；②血浆醛固酮水平增高；③肾上腺B超、CT扫描可发现腺瘤或增生。

仅*

推断的非常到位，而且有母亲用氨苯蝶啶有效，外祖父肾移植高血压痊愈的佐证，我研究组已经检测了20例liddle综合征的样本，可以交流QQ843510982