放射性核素滑膜切除术的实验及临床研究进展

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放射性核素滑膜切除术的实验及临床研究进展
放射性核素滑膜切除术的实验及临床研究进展




河南省南阳市中心医院骨科(南阳473000) 汤立新 综述


华中技科大学同济医学院附属同济医院矫形外科 陈安民 审校




放射性核素滑膜切除术是应用放射性核素结合载体关节内注射，使之均匀分布于关节腔滑膜表面，利用核素发射的β射线达到杀伤病变滑膜组织的目的，适应于多种疾病引起的滑膜病变，此项技术在欧美国家实验研究及临床应用已30年以上的历史，其操作简便，适应症广泛，尤其对于类风湿性关节炎(RA)，疗效肯定。但由于放射性核素存在一定的辐射性，不同程度关节外漏出，以及可能导致正常组织损伤，淋巴细胞染色体畸变等不足之处[1,2,3]，使其应用受到一定的限制。近年来，国内外学者一直致力于寻找新的放射性核素制剂来推动此项技术的发展，通过大量的动物实验及临床观察已取得了较为满意的效果。本文就目前最新研究进展做一综述。

1 机制


放射性核素结合载体（胶体或大分子聚合体）注入关节腔后,能够被关节内的滑膜组织特异性结合，在细胞内衰变发出β射线而杀伤病变滑膜组织。所选用的核素发出的β射线的组织穿透能力较弱，半衰期适中，故不会对关节软骨造成损害，尤其是对成人的关节软骨。各种核素物理性能虽然存在差异，但多数动物实验及临床应用都已经证实放射性核素注入关节腔后，与滑膜细胞有较高的亲和力，在滑膜腔内均匀分布，滑膜组织逐渐发生凝固性坏死，从而达到切除滑膜的目的。由于各位学者研究所用的核素制剂不同，虽对机理的探索不尽相同，但都说明了放射性核素滑膜切除是继外科手术之外的另一种更简便有效的切除滑膜的方法。如何选择、制备合适的放射性药物，减少并发症的发生是目前研究的热点。

2 放射性核素的选择


可用来作为滑膜切除的核素有许多种，物理特性差异较大，但都必须具备一定的条件，即能释放足够能量的β射线，无或较低的γ射线，组织穿透能力最大不能超过10mm，无或极低的关节外漏出率。Chinol M等比较了各种核素之间的不同[4]（见表1），198Au胶体因射线能量较低，同时半有γ射线、胶体颗粒细小，关节外同位素漏出率较多，5天内漏出可达60％，理论上有发生血液病的可能，目前应用较少，Merchan EC等近来报道用198Au治疗血友病的关节内出血，有一定疗效[5]。 90Y完全释放β射线，在组织内穿透力强及关节外漏出率小，在70年代国外学者研究和临床应用较多[6,7]。但也有报道漏出率5天内达15-25％。 186Re和169Er所释放β射线能量较小，穿透力弱，故分别适用在中、小关节的滑膜切除。 Johnson PM及Onetti CM等认为32P含纯β射线，半衰期长，能最大限度地利用射线能量，且胶体颗粒较大，核素不易从关节腔内漏出。但半衰期太长增加了放射性核素漏出关节照射其余组织的可能[8]。165Dy 的组织穿透力为5.7mm ，大约是膝关节炎症滑膜组织的厚度，Sledge C等报道临床应用优于90Y和198Au，有效率达75%以上，关节外漏出率小于1%。Edmonds J等也比较了165Dy与 90Y的临床效果，发现165Dy的安全性更高[9,10,11]。但半衰期太短，注射当天即排出赶紧，因此不利于置备和临床应用。153Sm是近年来研究较多的核素，其半衰期及组织穿透力适中，尤其是与羟基磷灰石（HA）结合后的聚合体具有半衰期短，关节外漏出低，与炎症滑膜组织具有特异性的结合能力，疗效较为肯定。 Chinol M等1993年在兔的试验中比较153Sm与186Re标记的羟基磷灰石颗粒在滑膜切除中效果，153Sm在疗效及安全性方面明显优于186Re。Yarbrough TB等2000年在马的试验中也证实了 153Sm是一种较稳定，对软骨无损害的，关节外漏较低的核素。Clunie G等通过研究其在人体内的生物学分布得出153Sm-HA是一种很有前途的用来作为滑膜切除的放射性药物。

3 载体的选择


使用载体的目的主要是控制核素颗粒的大小及稳定性，理想的载体必须具备与核素有较高的亲和力，体内体外都具有较高的稳定性，在关节内能够均匀分布且能被滑膜组织吸收而不产生炎症反应。与核素结合后的载体关节外漏出极低或不漏出，从而增加治疗的安全性，另外载体在关节内的生物半衰期不能低于其所结合的核素的生物半衰期，最终这种载体微粒能够被滑膜组织代谢。可用来作为载体的物质有许多种如胶体，大聚合体等。近年来羟基磷灰石（HA）作为核素载体的应用越来越受到重视，它具备以下特点，首先它是骨的天然成分之一,生物相容性好，无免疫排斥反应，其次能在关节内能均匀分布，与核素的亲和力强，体内外稳定性较高，对于面积较大的滑膜炎症不需要太高能量的β射线就能达到杀伤目的，增加了滑膜切除的安全性。另外其代谢较快，未烧结的HA更具衰变性，Chinol M等通过试验表明HA在注射后6周即在体内完全消失，且HA制备简便，可以根据需要来方便地制备微粒的大小，与放射性核素结合具良好的示踪效果。HA可以通过氧化或螯合作用来作为许多元素的载体如160Ho，90Y，153Sm ，186Re等，这样可以根据不同关节，组织的要求及炎症的轻重程度来设计各种不同的放射性核素制剂。被153Sm标记的HA微球制剂具备短的半衰期，极低的关节外漏出量，在滑膜组织内分布均匀，体内外稳定性较高。Yarbrough TB等应用153Sm-HA分别在动物模型上发现153Sm-HA与炎性滑膜组织更具亲和性，组织病理学观察及放射量测定均发现炎性滑膜组织射线浓集比正常滑膜组织高许多，使153Sm-HA作为一种有效的放射性药物用于滑膜切除术有望得到推广。
4 安全性

现存的放射线同位素治疗滑膜炎不会损坏关节软骨的生长层，或者损坏骨垢上的生长软骨，因为β射线对硬纤维组织（骨骼）的最大穿透深度是5毫米，这个距离远远在软骨生长层的组织学意义之上。一般注射后反应较少，根据文献资料统计并发症总发生率小于1%，全身反应可由轻度发热，寒战及不适。关节局部可出现疼痛，少数人有肿胀加剧现象，一般能在2~3天内自行缓解。目前在198Au、90Y治疗的RA病人外周血均发现可疑有淋巴细胞染色体畸变，病人在接受198Au治疗一个月，一年和五年后回诊，第一次发现有非明确染色体变化，但在第二和第三次回诊时已经完全消失。Stevenson报道在用198Au治疗的病人中有8.5%淋巴细胞染色体损害，而对照组为0.5%。O'duffy等1999年报道应用153Sm-HA观察患者在注射前后外周淋巴细胞染色体变化，发现应用153Sm-HA作放射性滑膜切除较其它核素更安全，未发现染色体畸变的现象[12]。染色体改变主要与同位素胶体漏出关节外至局部淋巴结的程度密切相关。文献中尚未有治疗引起的恶性肿瘤及白血病的报道。对核素关节外漏出的研究文献报道的较多，漏出可以用两种方法来控制，一是应用大的载体，二是应用短半衰期的同位素，使其在漏出前已完全衰变。另外有报道注射后关节制动能显著减少核素的漏出率。Chinol M等在动物模型中比较了153Sm-HA与186Re-HA的关节外漏出，发现正常兔子153Sm-HA的漏出率为0.16%（3天）、0.28%（6天），在免疫诱导的关节炎兔子模型中为0.05%（3天）、0.09%（6天）；而186Re-HA在免疫诱导的关节炎兔子中漏出率为1.82%（2天）、3.05%（4天），可以看出153Sm-HA的漏出是极低的，因153Sm的半衰期较短,只有1.95天,且与HA的结合颗粒较大,不易从关节内漏出，尤其对于病变的滑膜[13] ，HA与炎性滑膜组织更具亲和性。Clunie G等1995年应用153Sm-HA治疗慢性膝关节滑膜炎亦报道，关节外的漏出是低水平的，而关节内却保持了较高浓度的核素，他同时发现关节外的少量漏出主要在肺和肝，而且有两例病人肺部的漏出是由于滑膜静脉的损伤引起的，毛细血管直径在5μm，大部分HA微粒应不能通过肺毛细血管，但他的碎片可以通过，因此核素的制备很重要[14]。近来发现188Re治疗血友病性关节内出血，物理特性稳定，颗粒大小适中，注射后停留在关节腔内，渗漏极少，对全身的重要脏器无不良影响。术后疗效良好，大大地减少了出血，第1年可达85%，第2~4年达75%，第4~8年仍高达65%。对于复发的患者也可进行重复治疗。



5 适应症



放射性滑膜切除术对类风湿性关节炎，慢性复发性滑膜炎有肯定疗效。一般认为适应类风湿关节炎，X线关节软骨及关节间隙无明显改变的病人。早期单关节或少数关节无严重滑膜肥厚迹象滑膜炎，绒毛状滑膜炎，非特异性滑膜炎，色素绒毛结节性滑膜炎，血清阴性脊柱关节病（牛皮癣性滑膜炎、Reiter's综合征、强直性脊柱炎），血友病性关节炎，以及退行性关节病变伴大量渗出 。儿童滑膜炎慎用。



6 临床应用



在严格无菌操作下，局麻后行关节内穿刺术，抽尽关节腔内液体以减少腔内压力，避免核素胶体的稀释，然后注入核素胶体，可同时注入皮质类固醇激素以减轻核素所致的滑膜炎症反应。注射时应确保针头在关节内，注射完后应轻微活动几下关节，以使药物能尽快均匀地分散在关节腔内，注射后让患者卧床休息1~2天，也可用夹板固定3天，是关节处于不负重状态。Clunie G等报道若注射后过早活动会增加核素的关节外漏出，导致外周淋巴细胞升高[16]。注射前后检测血、尿及肝肾功能，并行膝关节B超及X线检查。滑膜吸收的剂量（Rad）由放射性核素β射线能量、半衰期、注射剂量（mCi）确定，且与核素在滑膜内的分布和滑膜体积有关。在滑膜呈病理状态下，面积大小很难控制，因此在体内确定精确的放射剂量很不容易。正常膝关节滑膜表面积约为250cm2,要达到滑模适当的破坏则需要约10,000Rad治疗剂量的β射线，约当于需要153Sm5-10mCi，198Au 5-10mCi，90Y 5mCi，165Dy 270-300mCi，32P 6mCi，对于膝关节来说总的注射体积应平均不超过4ml。其他小关节的放射剂量可按比例推算。国外应用放射性核素滑膜切除的文献较多，但国内报道较少，滑膜切除的效果主要从关节疼痛、肿胀、活动度、X线改变、病人自觉症状和恢复关节功能等方面综合评价。Andjelkovic Z等报道疗效最好的为膝关节和腕关节，最小剂量为259 MBq， 最大剂量为695 MBq[18]。但由于放射性核素的选择、剂量及用法等的差异，以及对适应症的把握不同,难以进行不同研究间的比较，一般认为在注射后3个月显效，6个月时效果最明显，疗效可持续1~2年。处于病变早期的关节治疗反应好，一年内症状缓解率达80%-90%。对初次注射失败或局部症状复发者仍可重复注射1-2次，直到获满意疗效。Glunie G等近期报道应用153Sm-HA治疗18例类风湿性膝关节炎患者1年观察，对于经严格选择的慢性类风湿性膝关节炎有肯定疗效,达70%以上。



总之，放射性滑膜切除术已逐渐得到广泛重视，是治疗滑膜性关节炎一种简便有效、副作用小的方法，临床及实验研究已取得了满意的成果，随着新的核素制剂的发现，如153Sm-HA、188Re的临床应用，放射性核素滑膜切除术有广阔的应用前景。
         本文已发表在2004年12期《医学综述》

[ Last edited by 甘草 on 2005-2-21 at 12:21 AM ]