陈成伟：药物性肝病的危险因素及治疗原则

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陈成伟：药物性肝病的危险因素及治疗原则
文章作者：上海[根据相关法规进行屏蔽]肝病研究中心   陈成伟

       药物性肝损最常见的形式是特异质型肝损伤，从定义上看，特异质型肝损伤出现在治疗剂量内，但仅发生于易感个体。特异质型肝损伤的易感性取决于基因和环境危险因素，这两者决定了药物的体内分布、代谢以及组织对毒性的易感和适应。

       药物性肝病的危险因素

       目前，能预测的肝损危险因素有限，已相对明确的危险因素为：年龄、性别、基因和家族遗传因素、药物间相互作用、交叉反应、酗酒、营养状况、基础肝脏疾病和其他疾病等。

       年龄

       20%老年肝炎由药物引起。有数据表明，19~64岁成人30%使用处方药，而超过65岁的成年人中有74%使用处方药。因此，老年人不良反应成倍增加。19~64岁人群中约19%使用两种或两种以上药物，而在65~74岁人群中则为51%， 其中12%使用5种或更多的处方药。多重用药后药物相互作用的风险增加。随着年龄增长，以前暴露过的某种药物增加或重复暴露，亦可产生免疫特异质反应。

       药物分布和代谢障碍也存在年龄相关性。随着年龄增长，肝肾功能逐步下降，导致药物在体内蓄积增加。老年人肝脏血流减少；血液中主要的药物载体蛋白为血清白蛋白和α1酸性糖蛋白，这两者也均下降。

       一项纳入1000例患者的研究显示，使用异烟肼治疗时，老年人转氨酶升高率要高于正常年龄组5倍以上，而另一项研究发现，年龄因素与吡嗪酰胺肝损相关。

       性别

       在两个大规模的研究中，61%~66%药物性肝损发生于女性，约为男性1.5倍。根据健康与营养普查，使用处方药产生药物性肝损的性别差异出现在20岁以后。

       药物引起的慢性肝损在女性中较为常见，这是一种特殊类型的肝损。这种肝损有自身免疫性肝损的若干特征，如自身抗体（抗核抗体，抗平滑肌抗体）、高球蛋白血症和对类固醇类的反应。

       药物间的相互作用

       药物通过诱导毒性代谢产物的生成，抑制或竞争解毒作用，来增强另一种药物的肝毒性。

       利福平和异烟肼联合用药，比单用异烟肼产生毒性更早，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平更高。使用异烟肼后平均发生肝损时间是1个月，而联合使用利福平则为15天。一项临床研究表明，单用异烟肼导致肝损的发生率是1.6%，单用利福平是1.1%，而两者联用是2.6%。反应性毒性代谢物是通过CYP微粒体酶产生的。

       交叉反应性

       对于某些结构相似的药物，药物肝损史应被认为是一个重要的危险因素。这些反应被称为交叉反应性，交叉致敏，或交叉肝毒性。交叉反应性可能由能引起免疫变态反应的相似性结构引起；或由代谢[根据相关法规进行屏蔽]同的遗传多态性引起。

       血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）之间；红霉素盐、氨苄西林和头孢呋辛之间；呋喃类的呋喃妥因和呋喃唑酮之间；卤代烷类**及非类固醇类抗炎药（NSAID）如萘普生和菲诺洛芬之间；三环类抗抑郁药安咪奈丁和氯米帕明之间以及曲米帕明、地昔帕明和吩噻嗪氰美马嗪之间的交叉反应都有过报告。

       酗酒

       酗酒可以通过诱导CYP2E1降低对乙酰胺基酚中毒的阈值，其毒性代谢产物能降低谷胱甘肽的解毒功能。酗酒会诱导CYP2E1产生更多的N-乙酰-对-苯醌亚胺（NAPQI），禁酒后这种诱导会逐渐消失。

       乙醇可阻止线粒体从胞浆中摄取谷胱甘肽，从而导致线粒体选择性耗尽谷胱甘肽。线粒体对谷胱甘肽解毒性作用的选择性消耗和随后产生的线粒体毒性，是对乙酰胺基酚中毒的主要原因。

       营养状况

       药物进入小肠上皮细胞后一部分由CYP3A代谢，即所谓的“药物代谢联合作用”，是小肠首过效应的决定性因素。西柚、石榴、杨桃和柚子汁可抑制CYP3A。西柚汁抑制CYP3A药物代谢作用最大，且可增加某些口服药物的吸收，抑制一些糖蛋白结合药物的转运，增强了对CYP3A的影响。

       有报道1例使用环孢素A并摄取足量西柚汁试图增加其吸收的病人，发生了环孢素A 导致的胆汁淤积。在实验性动物和人类中，禁食可以降低对乙酰胺基酚中毒的阈值。禁食耗尽了大量的肝糖原，导致尿核苷二磷酸葡萄糖（UDPG）丢失，亦消耗谷胱甘肽。

       肝脏的基础疾病

       药物性肝损可导致慢性肝病的病人发生失代偿。有研究表明，使用他汀类药物时，有肝脏基础疾患的患者肝功能异常的风险性更高。抗结核治疗的调查结果显示，病毒性肝炎和肝脏基线测试异常被认为是危险因素。

       其他疾病

       艾滋病患者中，复方磺胺甲噁唑片引起肝损伤约占20%。有假设认为，在这类群体中存在谷胱甘肽缺陷，谷胱甘肽可防止羟胺氧化为毒性更大的亚硝基磺胺甲噁唑代谢物。也有人认为，与系统免疫功能改变诱发过敏有关。

       当前，较为确定的药物诱导肝损伤的危险因素仍不甚明确，评价药物性肝病的危险因素尚有相当程度的困难，这就需要我们更加深入、系统地进行研究。

       药物性肝病的遗传易感性

       基因和家族遗传因素是在药物性肝损研究领域面临最大挑战的风险因素，最终目标是指导大多数没有肝损风险的病人用药，检出少数有肝损风险的患者。最有希望的是发展药物基因组学和代谢组学。

       决定疾病是否存在遗传易感性，标准之一就是通过比较病例组和对照组中特定遗传变异的发生率。目前，在药物性肝损害（DILI）的遗传关联性研究中，检测基因多态性的方法是可行的，关键是有足够数量的已明确诊断的DILI病例和相匹配的对照组。

       当前DILI遗传学研究中也存在着一定的局限性。在大多数的药物试验中，通常发现血清ALT水平超过正常值上限（ULN）3~5倍时，就需要中止治疗。但这不能说明这些受试者在继续用该药物治疗的情况下，就一定都会发展为严重的DILI。有时使用这种药物继续治疗，甚至可能发生ALT水平的逆转，这个过程称为“适应”。

       例如，在应用异烟肼治疗的患者中，有高达15%的患者会经历ALT水平超过3倍ULN，这些患者中大多数继续应用异烟肼治疗，仅有不到1%的患者会因发展成有症状的肝炎而被迫停药。

       毋庸置疑，是否发生肝衰竭是鉴别进行性DILI（progressive liver injury from a drug）的一个明确的标准。但一些试验是因为患者样本太少而不能观察到，即使是在样本量相对较大的临床试验中，也常常在这些个体出现黄疸之前就停止了药物治疗。因此，利用前瞻性临床试验研究的价值显得有限。

       目前，DILI的诊断普遍采用排除法，很难得到一个明确的诊断，因此DILI的确诊也是现实研究中的一个固有的困难。临床上存在对DILI分类的不明确性，这就会降低了遗传关联性研究成果的可信度。此外，对于肝细胞性和胆汁淤积性DILI，肝损伤机制有所不同，也将对DILI的遗传关联性研究产生影响。

       即使能明确诊断，但确定哪种药物是DILI的原罪也是有一定难度的，如应用复方制剂，或应用非处方药和草药制剂，很难鉴别出导致DILI的主要药物，如错误的将其他药物当成导致DILI的药物，也将进一步削弱研究的可信度。

       大多数关于DILI的遗传学研究都基于“活性代谢物”假说。一般认为大多数DILI是与母体药物的活性代谢产物在肝细胞内的蓄积有关，当蓄积的量超过一个临界的“阈值”，就会触发导致肝细胞凋亡的级联事件（见图），许多研究者也常把易感性研究的焦点放在药物解毒或消除过程中功能失调的酶遗传性征上。




图：活性代谢物能引发肝细胞应激。药物酶活性或转运体功能缺陷，致药物分流到生物活化途径，增加DILI的易感性。
NAT：N-乙酰基转移酶；UGT：尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶；HLA:人类白细胞抗原; IL:白细胞介素; CYP:细胞色素P450


       相对大样本量的研究在DILI遗传关联性研究中是势在必行。当一对等位基因决定的表型在患病人群和累计发病人数中的发生频率大于1%时，才称谓单核苷酸多态性（SNP），而通常特异性DILI的患者并没有那么多，因此，DILI遗传易感性可能并不全是由单基因多态性引起的。在进行性DILI患者中只有少部分人的易感性与SNP有关。一些情况下非遗传因素也许也是很重要的。

       DILI的遗传易感性有两种可能，一种是倾向于一个单基因的变异，这种变异在人群中的发生率小于1%；另一种是涉及到多个基因多态性，强易感性的个体可能是由于在具有多态性的几个不同的基因上都发生了功能改变。

       如退市的胰岛素增敏剂曲格列酮所致的DILI患者，有报道Ⅰ相代谢酶CYP2C19*2等位基因变异占46%，以后又发现这些患者Ⅱ相代谢酶谷胱甘肽S转移酶（GST）也有遗传多态性， GSTT1和GSTM1两基因缺陷与 ALT和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高密切相关（生成活性中间体醌类环氧化物）。

       有两项***研究证明了HLAⅡ型基因型和阿莫西林/克拉维酸盐致肝损易感性的相关性。两项研究都发现了其与HLADRB1*1501等位基因相关。

       药物转运蛋白的多态性也应引起注意。部分药物及其代谢产物经特定的转运体出入肝细胞。典型的窦膜转运体包括有机阴离子转运体（OAT）和有机阴离子转运多肽（OATP）家族；转流入胆汁的转运体包括转运体多耐药相关蛋白2（MRP2）、抗乳腺癌蛋白和多耐药糖蛋白1（MDR-1）和胆盐转出泵（BSEP）。

       目前，已经有几种药物转运蛋白的多态性被发现。遗传因素影响对新抗原产生免疫应答的能力。HLA基因是具有高度多态性的基因群，已经有很多研究试图应用DNA的方法来进行HLA的分型。在DILI遗传易感性的研究中，基因多态性的检测技术是必须的，最棘手的问题是筛选出足够数量的易感患者和相匹配对照组。

       药物性肝病网（DILIN）的研究使各个学科领域通过严格的因果论证来获取病例详细的临床和实验数据，同时提供病人的基因DNA、血清和永生化的淋巴细胞，并登记在册监管保存20年。DILIN的建立也可以进行一些从属性研究，包括随着基因型的测定，进行家系分析和表型的确定。

       选择一个***实验室来进行所有受试者的基因分型，并最终完成基因测序，便于进行质量监控和保证实验的内部连贯性以及DNA样本和供体的资料完整性。

       药物性肝病治疗原则

       主要为立即停用有关药物和可疑药物，支持治疗和监测，预防肝功能衰竭的发生。轻度药物性肝病多数能在短期内康复。对肝功能损害严重或发生肝功能衰竭者，应按肝功能衰竭作积极处理。

       非特异解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸，过敏特异质和肝内胆汁淤积者可慎用糖皮质激素，胆汁淤积型可用熊去氧胆酸，代谢特异质可选用抗氧化剂和膜保护剂如多烯磷脂酰胆碱。如果出现肝性脑病和凝血功能障碍，应考虑肝移植。

屈*璇

从中学习不少知识   谢谢了!

l****n

谢谢楼主，不错不错哦