肾功能慢性减退机制及临床对策

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肾功能慢性减退机制及临床对策       评分者: 大漠孤烟 2005-2-20 17:00
慢性肾脏疾病是一种常见病、多发病，众多研究表明，各种病因，无论是免疫性或非免疫性，一旦肾脏损害发生以后，尽管其进展速度、程度可有显著差别，但这一进展过程有其共同的特点，即肾功能均呈进行性恶化，直至发展为终末期肾衰(ESRF)。ESRF大量消耗了国家的人力、财力，已成为世界上大多数国家沉重的经济负担，因此加深对慢性肾衰（CRF）发病机理的研究，加强CRF的早期预防，重视延缓CRF病程进展的研究和治疗，已成为当今肾脏病学界普遍关心的重要课题。
　　就慢性肾脏病进展、CRF的发病机制，历年来先后提出“尿毒症毒素学说”、“完整肾单位学说”、“矫枉失衡学说”、“肾小球高滤过学说”、“脂质代谢紊乱学说”、“肾小管高代谢学说”等等，但没有一种学说能完整地解释其全部的发病过程。近10余年来，随着分子生物学的飞速发展及其在肾脏病领域的应用，加深了人们对CRF发生机理的认识，已有的学说不仅得到补充和纠正，新的学说不断涌现，特别是逐渐认识了各种生长因子和血管活性物质在CRF进展中的作用。晚近，有学者又提出了“蛋白尿学说”、“慢性酸中毒学说”以及高蛋白饮食、肾内低氧对肾功能的影响等等，对于了解肾小球疾病如何引起肾小管、间质损害，肾小管、间质损害又如何加重肾小球疾病的认识又具有重要意义。

　　一、肾小球高滤过学说
　　20世纪80年代初，Brenner等对大鼠作5/6肾切除，应用微穿刺研究证实残余肾的单个肾单位肾小球滤过率（single nephron GFR, SNGFR）增高（高滤过）、血浆流量增高（高灌注）和毛细血管跨膜压增高（高压力）即著名的“三高学说”或“肾小球高滤过学说”。
　　其产生的机理主要是残余肾单位入球小动脉较出球小动脉扩张更加显著所致。一般认为这是由于入球小动脉扩张以及扩血管物质前列腺素分泌过多，加之对血管紧张素II（AngII）不敏感有关，而出球小动脉对AngII的敏感性增加以致扩张相对较少有关；另外，入球小动脉对AngII的敏感性低则又与局部内皮细胞来源血管舒张因子（EDRF，现认为主要是NO）分泌增多有关。晚近的研究提示，入球小动脉较出球小动脉扩张明显还同残余肾单位管-球反馈（tubuloglomerular feedback, TGF）受抑制有关，其机制可能是由于本病时存在血抗利尿激素（ADH）分泌过多，通过对肾血流动力学的影响使流入致密斑部位NaCl浓度降低，通过抑制TGF，增加肾小球滤过率即高滤过。
　　在肾小球处于高压力、高灌注、高滤过的血流动力学状态下，肾小球可显著扩展，进而牵拉系膜细胞。应用体外培养的系膜细胞观察到，周期性机械性牵拉系膜细胞，可以使系膜细胞增加胶原Ⅳ、Ⅴ、Ⅰ、Ⅱ、纤维连接蛋白（fibronectin, FN）和层粘连蛋白（laminin）的合成，通过这些细胞外基质（ECM）增加，肾小球肥大在某种程度内得到缓冲并减轻了肾小球压力、增加肾小球顺应性。然而，大量ECM积聚，加以高血流动力学引起肾小球细胞形态和功能的异常，又会使肾小球进行性损伤，最终发展为不可逆的病理改变即肾小球硬化。最近的研究证实，对系膜细胞的机械性牵拉，可增加蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）活性和原癌基因如c-fos、c-jun等表达，进一步影响系膜细胞等肾小球细胞的生长和功能。
　　肾小球上皮细胞是一种高度分化的终末细胞，出生后在生理情况下它不再增殖。当肾小球处于高血流动力学状况下，可发生局部毛细血管襻的扩张，及至整个肾小球的扩张和肥大。但肾小球上皮细胞不能增殖，与肾小球容积增加和毛细血管扩张很不适应，上皮细胞足突拉长、变薄和融合，甚至与肾小球基底膜（GBM）分离，形成局部**的GBM，该处GBM处毛细血管跨膜压骤增，大大增加了大分子物质的滤过，引起大量蛋白尿。严重的上皮细胞损伤，GBM**及毛细血管扩张，可引起肾小球毛细血管襻塌陷，最后导致局灶、阶段性肾小球硬化发生。
??至于肾小球内皮细胞在高血流动力学状态下引起的肾小球进行性损害的作用，目前研究尚少。可以肯定的是，内皮细胞的损伤，可引起血小板聚集、活化，释放多种细胞因子如血小板来源的生长因子(PDGF)等，使肾小球内凝血增强，肾小球内微血栓形成，导致残余肾单位进行性减少，加重肾损伤，促进CRF发展。
　　研究证实人类肾病综合征，嘌呤霉素诱发的肾病综合征肾炎模型、长期高蛋白饮食、糖尿病肾病等均可引起肾小球高灌注、高滤过，诱发或加重肾小球损伤，导致肾小球弥漫性硬化。近年来，一系列针对残余肾单位血流动力学改变，降低肾小球高滤过、高灌注和高压力的防止措施，如低蛋白饮食、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等，均能有效地延缓、减轻肾小球损伤和硬化，为高滤过学说提供了一个有力的佐证。

　　二、矫枉失衡学说
　　20世纪60年代末、70年代初，Bricker等根据对CRF的一系列临床和实验研究，提出了矫枉失衡学说（trade-off hypothesis）。这一学说认为，CRF时体内某些物质的积聚，并非全部由于肾脏清除减少所致，而是机体为了纠正代谢失调的一种平衡适应，其结果又导致新的不平衡，如此周而复始，造成了进行性损害，成为CRF患者病情进展的重要原因之一。
　　CRF时，甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）升高造成的危害是本学说最好的说明。随着GFR降低，尿磷排泄量减少，引起高磷血症，由于血清中钙磷乘积的升高，一方面使无机盐在各器官（包括肾脏）沉积，出现软组织钙化；另一方面，低钙血症又**了PTH的合成和分泌，代偿性促进尿磷排泄并升高血钙。但对甲状旁腺的持续性**则又导致甲状旁腺的增生及继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism, SHP），从而累及骨骼、心血管及造血系统等。
　　矫枉失衡学说对于进一步解释各种慢性肾脏疾病进展的原因，加深入们对CRF时钙磷代谢紊乱及SHP发病机理的认识具有重要意义，一直为各国学者所推崇。近30年来，这一领域的研究取得了重大进展，对Bricker等提出的这一学说的某些认识又有了新的认识。
　　首先，磷的潴留并非是产生SHP的始动因素。大量研究报告表明，在肾衰早期患者血清PTH升高之前，并不一定要有高磷血症相反血磷水平常反降低。只有当肾衰进入晚期(GFR<20ml/min)时，患者才出现磷的潴留。高磷血症不仅可以通过低钙血症，还可以通过其它途径直接促进PTH的分泌。例如近年来发现，肾小管细胞内磷负荷升高，可以抑制１a-羟化酶的活性，使25-(OH)D3转化为1,25-(OH)2D3减少，削弱了对PTH分泌的抑制。磷对甲状旁腺还可能具有直接作用，因为低磷饮食可在血清中钙和1,25-(OH)2D3浓度无变化的情况下，降低PTH及其前体PTH mRNA的水平。
　　其次，低钙血症也并非引起SHP的唯一直接原因。实际上，早期肾衰患者在低钙血症出现之前血清PTH已经升高，补充血钙至正常水平并不能阻止SHP的产生与发展。因此，除了低钙血症外，还有其它重要因素参与了SHP的形成。
　　现已证实SHP的发生和发展最重要的机制是：（1）1,25-(OH)2D3的缺乏和甲状旁腺对1,25-(OH)2D3的抵抗；（2）血钙水平对PTH分泌的调控作用减弱，即所谓调控点(set-point，指降低血清PTH水平至50%所需的钙离子浓度）上移，骨骼对PTH提高血钙的调节作用具有抵抗，加重了低钙血症；（3）肾脏对PTH的降解作用障碍，使血循环中残留的PTH片段增加等。
     三、肾小管高代谢学说
　　肾小管间质病变引起的进行性肾损害在临床上并不少见。研究认为，在慢性肾衰进展过程中，肾小管并不是处于被动的代偿适应或单纯受损状态，而是直接参与肾功能持续减低的发展过程。其中，肾小管高代谢已为动物实验所证实。当大鼠切除5/6肾后，其残余肾单位氧耗量相当于正常大鼠的三倍。其机理可能是多方面的，可能与残余肾单位生长因子增加、溶质滤过负荷增加、脂质过氧化作用增强、多种酶活性增加、Na+-H+反向转运亢进和细胞内Na+ 流量增多等等有关。
　　肾小管的高代谢可引起剩余肾单位内氧自由基生成增多，自由基清除剂（如谷胱甘肽）生成减少，进一步引起脂质过氧化作用过强，进而导致细胞和组织的损伤，使肾单位进一步丧失。
　　此外，间质淋巴-单核细胞的浸润并释放某些细胞因子和生长因子，亦可导致小管-间质损伤，并**间质纤维母细胞，加快间质纤维化的过程。

　　四、蛋白尿学说
　　现已公认，决定肾脏病预后的主要因素是肾小管-间质性损害而非肾小球病变，除了上面提到肾小管高代谢学说可引起肾小管-间质损害以外，近年来，尿蛋白在肾小管-间质损害中的作用逐渐引起人们的重视，临床和实验研究均证实尿蛋白作为一个***的因素直接同肾功能损害程度正相关，有学者称之为“蛋白尿学说”（proteinuria hypothesis），但目前尚没有得到公认。
　　临床上，早已注意到多种肾脏病的严重程度与尿蛋白多少有关。Cameron等曾报导一组40例患者，肾活检证实为局灶阶段性肾小球硬化（FSGS），随访6～16年，结果临床表现为肾病综合征者预后较低蛋白尿患者差，相似的结果亦在Ⅰ型系膜毛细血管性肾小球肾炎病例中得到证实。随后，D’Amico等报导一组30例IgG肾病患者，认为尿蛋白大于1g/天是预后不良的***危险因素。最近，Gruppo等报道一组随机交叉试验结果，患者被随机分为尿蛋白>1g/天且<3g/天（第一组）和尿蛋白>3g/天(第二组)两组，研究证实第一组患者肾功能几乎没有进展，而第二组肾功能进展迅速。另外，临床研究还表明，ACEI不仅能控制肾病患者高血压，而且能降低蛋白尿，后者即使在血压正常的患者亦有此作用，同时也有延缓肾功能下降趋势，进一步支持以上结论。
　　动物实验中证实，尿蛋白程度与肾脏进行性损害快慢正相关，与肾间质损害程度呈正相关，采用各种降低蛋白尿的措施，如低蛋白饮食，口服ACEI等能延缓肾功能下降趋势。
　　进行性肾脏损害的共同的病理特征是巨噬细胞浸润和细胞外基质（ECM）沉积，这些均与尿蛋白有关。例如，在嘌呤霉素氨基核苷（PAN）肾炎模型中，两周内尿蛋白即进行性增加，这时肾间质中炎症细胞如巨噬细胞和Ｔ细胞浸润亦增多，控制饮食中蛋白含量，不仅能降低蛋白尿，而且能减轻肾间质损害程度。有学者认为此过程有巨噬细胞特异性趋化蛋白（macrophage-specific chemoattractant protein-1, MCP-1）参与，但应用抗MCP-1抗体并不能完全减轻巨噬细胞浸润，提示可能还存在其它趋化因子参与。此外，分子生物研究表明，本模型肾组织ECM蛋白，组织型金属蛋白酶抑制剂（TIMP-1）和转化生长因子b1（TGFb1）mRNA表达增加，低蛋白饮食可逆转这些改变。另一个肾病模型，蛋白负荷性肾病（protein overload nephropathy），动物主要表现为大量蛋白尿，病理上肾小球或肾间质中无免疫复合物沉积，循环中更无抗BSA抗体，但随着尿蛋白增加，肾间质中炎症细胞浸润和ECM积聚也增加，肾组织中MCP-1和骨桥蛋白（osteopontin）等趋化因子亦增多，尽管其确切的机理尚不清楚，但在缺乏其它解释的情况下，可以认为此过程中尿蛋白是一个损伤因素，它本身可以导致肾间质巨噬细胞和淋巴细胞浸润增加，增加ECM蛋白合成，减少ECM降解，参与了促进肾小管-间质纤维的过程。
??上述一系列研究证实尿蛋白是加重肾功能损伤的重要因素之一，但尿蛋白如何加重肾功能损伤的机理尚未真正阐明，可归纳为以下几个方面：（1）尿蛋白对肾小球系膜细胞的毒性作用；（2）尿蛋白对近端肾小管细胞的直接毒性作用；（3）尿蛋白可以改变肾小管细胞生物活性；（4）一些特殊的蛋白质引起的肾损害； （5）尿蛋白对肾小球代谢的影响。

　　五、脂质代谢紊乱学说
　　进行性肾功能损害常表现有脂质代谢紊乱，如血浆甘油三酯、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、饱和脂肪酸增多，尤共是富含载脂蛋白（ApoB）的脂蛋白增多，而高密度脂蛋白和不饱和脂肪酸降低。脂质代谢紊乱除引起动脉硬化而加速肾功能损害外，还可通过多种途径促进肾小球硬化，进一步导致肾功能进行性下降。

　　六、酸中毒矫枉失衡学说
　　肾脏是机体调节酸-碱平衡最重要的器官之一，慢性肾脏疾病由于多种途径异常导致肾脏对酸负荷调节能力下降，如氨的生成障碍、HCO3- 排泄增加、泌H+ 障碍等等，从而发生代谢性酸中毒。然而，对整个肾脏而言，部分健存的肾单位必然会通过多种机制加速酸性物质的产生，在一定的时间内，往往会维持相对正常的酸-碱平衡，但是这要付出一定的代价，甚至会促进肾脏病进展。同矫枉失衡学说一样，有学者亦把因酸中毒代偿引起的肾脏损害称之为酸中毒矫枉失衡学说（trade-off hypothesis in acidosis）。
　　慢性肾脏疾病时整个肾脏氨的产生下降，但部分健存的肾单位氨的排泄用肾小球滤过率校正后即氨的排泄分数往往增加７倍以上，在残余肾模型中证实当肾体积下降70%时，残余肾氨的产生的增加2倍，同时残余肾皮质氨的分压亦明显上升。残余肾氨的产生增加往往涉及到Na+／谷氨酰胺协同转运蛋白、谷氨酰胺酶、谷氨酰胺脱氢酶及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶活性等增加，从而使谷氨酰胺向近端肾小管细胞中转运和氨的合成增加。
　　氨产生过多及酸中毒可以通过多种机制促进肾脏病进展。（1）氨的促生长作用；（2）补体机制；（3）尿钙排出增加；（4）促进肾脏囊肿形成（5）其他。

　　七、蛋白质饮食与肾功能进展
　　许多年前，人们就已认识到高蛋白饮食能促进肾脏病进展，限制蛋白饮食能延缓肾功能下降趋势并改善尿毒症症状，临床工作中也同时把低蛋白饮食作为慢性肾脏病的重要治疗措施之一。其理论依据仍然是低蛋白饮食可以缓解肾小球“三高”现象，最近，美国国家肾脏病饮食健康监督机构（MDRD）一项大规模的临床研究已经肯定低蛋白饮食能明显延缓肾功能下降趋势。该研究必将1413例慢性肾脏病患者随GFR不同划分为A、B两组，Ａ组GFR为25～55 ml/min/1.73m2、Ｂ组则为13～24 ml/min/1.73m2，Ａ组再随机给予两种不同的蛋白饮食：≥1g/kg/d与0.6g/kg/d，Ｂ组为0.6g/kg/d与0.3g/kg/d和α-酮酸。结果平均随访２年后发现低蛋白饮食Ａ组与加a-酮酸Ｂ组肾功能几乎没有什么明显进展。对高蛋白饮食引起或加重肾功能进展的机理近年来亦进行了广泛而深入的研究。

　　八、肾内低氧与慢性肾脏病进展
　　由肾小球损害导致的肾内低氧对肾小管间质病变的促进作用也早已为人们所熟知。近年来，有关肾内低氧引起的肾脏损害的机制又有许多新的认识，有学者把它作为慢性肾脏病进展的一种新的学说即慢性低氧血症学说(chronic hypoxia hypothesis)，值得引起人们进一步重视。

　　九、尿毒症毒素学说
　　早在百余年前人们已经认识到尿毒症中毒症状可能与体内产生“尿毒症毒素”有关，后来逐渐形成了所谓“尿毒症毒素学说”。当CRF进行性加重时，体液中约有200多种物质的浓度比正常增高，一般认为尿毒症毒素的物质，必须同时具备下述条件：(1)正常情况下该物质必须从尿中排泄，尿毒症时该物质浓度比正常增高，并与特异性尿毒症某些症状有关；(2)在尿毒症患者体内，该物质浓度必须能进行化学鉴定及定量测定；(3)随着该物质浓度降低，尿毒症的某些症状亦随之缓解；(4)动物或体外实验证实该物质浓度与尿毒症患者体内浓度相似时可出现类似的毒性作用。由于尿毒症症状复杂，涉及体内各个方面，至今不能用一种或一组“毒性”物质在体内积聚来解释尿毒症的所有症状，将来亦不可能有。随着人们实践的不断深入，以往的尿毒症毒素中有些已不再作为尿毒症毒素看待，当然，有某些新的毒素被人们所认识。
　　传统上，尿毒症毒素仍分为以下三类，即小分子物质(分子量<0.5 kD，包括无机物质中的无机磷、氢离子、某些酸根和有机物质中的尿素、肌酐、尿酸、胍类、酚类和胺类等)；中分子物质(分子量0.5～5 kD的一组物质，主要是一些多肽类物质)；大分子物质(分子量>5 kD，主要是一些内分泌激素、低分子量蛋白质、晚期糖基化产物等)。

　　十、各种细胞介质、生长因子与肾脏病进展
　　细胞介质与生长因子促进肾脏病进展在前述的各种机制中已多次论及，可以这么说不论何种机制促进肾脏病进展，最终主要是依赖这些细胞介质与生长因子介导。近年来有关这方面研究又有了很大的进展，不仅更新了细胞介质、生长因子的概念，而且认为各种细胞介质、生长因子是处在一个复杂的网络中相互作用相互制约地共同参与肾脏病进展。另外，现在的细胞介质和生长因子不仅包括传统意义上各类物质，而且还包括各种具有介质行为的物质，如ECM蛋白和MMPs。根据所起作用不同，促进肾脏病进展的细胞介质，生长因子可分为以下四类如表所示：(1)促炎症分子；(2)血管活性物质；(3)生长因子与基质促进分子；(4)ECM蛋白和MMPs。然而，这种分类仅以某种物质的主要功能为依据，彼此之间有所重叠，如血管活性物质亦是促炎症因子与基质促进因子，从能促进肾脏病进展的意义上看，这些血管活性物质更可能是一种基质促进因子。

[ 本帖最后由 幸运草 于 2007-2-4 12:30 编辑 ]

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