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[男科] 《史密斯普通泌尿外科学》--第四十二章 男性不育症

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发表于 2012-8-26 14:58 | 显示全部楼层 |阅读模式

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经过1年无保护的性交而未生育者称为不育症。不育症在人群中的发生率约15%,其中40%为男方原因,40%系女方原因,其余20%为双方原因。男性不育症的诊断是系统性地收集多方面的信息。在讨论男性不育症的诊断和治疗之前,首先回顾一下生殖生理学的基础知识。


男性生殖生理学

下丘脑-垂体-性腺轴

下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)对下述生理过程起核心调节作用,其中后两项与生殖密切相关:

1
胚胎形成中性别表型的发育

2
青春期的性成熟

3
睾丸的内分泌功能:分泌睾酮

4
睾丸的外分泌功能:生成精子

内分泌的基本概念

A. 激素分类(42-1)

生殖内分泌轴内有两类激素发挥着信息通讯作用:肽类和甾体类。肽类激素是小分子量的分泌蛋白,通过细胞表面的受体发挥作用,激素信号由3个第二信使系统中的1个转导,参见图42-1。大多数肽类激素最终导致数种蛋白的磷酸化,改变细胞的功能。肽类激素包括黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)。

与肽类激素不同,甾体类激素来源于胆固醇,并不贮存在分泌颗粒中,其分泌量直接反映了其合成量。在血浆中,甾体类激素通常与其载体蛋白结合。由于其脂溶性,甾体激素通常具有细胞膜通透性。与细胞内受体结合后,甾体类激素被转运至细胞核内的DNA识别位点,调节靶基因的转录。甾体类生殖激素有睾酮和雌二醇。

B. 反馈弧


正常的生殖依赖于多种激素的协作,每种激素产生的信号必须得到有效的控制,反馈控制是其中主要的机制。通过反馈作用,某种激素可以调节自身的合成与作用,也可以控制另一激素的的合成与作用。激素间的深入协作源于激素在多个靶点的作用及其多种效应。在下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)中,负反馈调节的作用是减少激素作用的混乱,维持其平衡。

下丘脑-垂体-性腺轴的构成(图42-2

A.
下丘脑


作为下丘脑-垂体-性腺轴的整合中心,下丘脑接受来自大脑中枢如杏仁体、丘脑、脑桥、视网膜及皮层的神经信号输入,也是垂体和性腺激素周期性分泌的脉冲起源。下丘脑通过门脉血管系统和神经通路与垂体保持着解剖联系。门脉血管系统可以避开体循环,直接将下丘脑激素送至垂体前叶。在作用于垂体的几种下丘脑激素中,对生殖功能最重要的激素是促性腺激素释放激素或黄体生成素释放激素(GnRHLHRH)。GnRH是由下丘脑视前核和弓状核神经元细胞分泌的含10个氨基酸的肽,其已知的唯一功能是刺激垂体前叶分泌LHFSH。分泌入门脉系统中的GnRH的半衰期约为5-7分钟,在首次经过垂体后几乎全部为受体中和或被酶降解。

42-1.生殖激素轴内肽类和甾体激素介导细胞间联络的作用模式图

下丘脑分泌GnRH受多种因素综合控制,如来自更高脑中枢的应激、运动和进食作用,垂体分泌的促性腺激素及循环中的性腺激素等。已知能调控GnRH分泌的物质详见表42-1

42-2.下丘脑-垂体-性腺轴的主要成员及其负反馈通路。GnRH:促性腺激素释放激素;PRL:催乳素;T:睾酮;FSH:卵泡刺激素;LH:黄体生成素;+:正反馈;-:负反馈。

42-1.调节GnRH分泌的物质

GnRH调节剂
反馈类型
代表物质

阿片类
负反馈/抑制性
β-
内啡肽

儿茶酚胺
多样化
多巴胺

肽类激素
负反馈/抑制性

FSH,LH

甾体性激素
负反馈/抑制性
睾酮

前列腺素
正反馈/刺激性
PGE2


GnRH
的分泌呈脉冲式,其分泌方式也决定了垂体促性腺激素LHFSH的周期性性释放。GnRH分泌的脉冲频率由每小时1次到每24小时1-2次。给予外源性GnRH激动剂,如抑那通或诺雷德,可以使GnRH对垂体的刺激由周期性变为持续性,从而导致睾丸合成睾酮终止。由此可见,GnRH在正常生殖功能中脉冲式分泌的重要性。

B. 垂体前叶

位于颅骨内的垂体前叶是GnRH作用的部位。GnRH以钙离子流依赖性机制刺激FSHLH的合成和分泌。肽类激素FSHLH的命名源于其在女性体内作用的阐明,而它们在男性也有相同的重要性。垂体促性腺激素对GnRH的敏感性因患者的年龄和激素状态不同而异。

LHFSH是垂体调节睾丸功能的主要激素,它们均是由不同基因编码的αβ两条多肽链亚单位组成的糖蛋白。两种激素的α亚单位相同,并与其它垂体激素相似,其生物活性和免疫原性则由独特的β亚单位决定,但两个亚单位均为激素的内分泌作用所必须。LHFSH的肽链亚单位靠寡糖和涎酸基连接,糖与涎酸基含量的不同决定了两种激素信号转导和血浆清除率的差异。

LH分泌的频率为每24小时8-16次脉冲,分泌量相差在1-3倍,其分泌的频率也反映了GnRH释放的模式。雄激素和雌激素以负反馈的方式调节着LH的分泌。FSH分泌的频率平均为每1/1.5小时,分泌量变化约25%。由于其分泌量变化小,血浆内半衰期长,FSHGnRH的反应比LH更难测量。新近发现的睾丸分泌蛋白,抑制素和活化素可能对FSH的分泌起重要的调节作用,同时也被认为是FSH相对独立于GnRH控制的原因。有关内容将在睾丸一节中讨论。

FSHLH所有已知的作用均在性腺。两者均可激活腺苷酸环化酶,使细胞内cAMP浓度增加。在睾丸间质中,LH诱导线粒体内的胆固醇转化为孕酮和睾酮,增加甾体性激素的合成。FSH与支持细胞和精原细胞结合,是胚胎发育期精曲小管生长的主要刺激因子。FSH也是青春期精子生成的启动所必须的。成年后,FSH的主要生理作用是维持正常规模的精子生成。

垂体前叶的第三种激素催乳素,对下丘脑-垂体-性腺轴和生育也有作用。催乳素是由199个氨基酸(分子量23kDa)构成的糖蛋白,其已知的作用是在女性妊娠和哺乳期影响乳汁的合成。催乳素在男性的正常作用知之甚少,它有可能增加间质细胞上的LH受体密度,有利于维持睾丸内正常的高睾酮浓度。催乳素还有可能增强雄激素对男性副性腺生长与分泌的作用。正常的催乳素水平也可能对维持性欲有重要的作用。尽管低催乳素水平无明确的病理意义,但有证据表明,高催乳素血症能干扰GnRH的脉冲式释放,终止促性腺激素的脉冲式分泌。

C. 睾丸


男性正常的雄性体质和生育力均需要睾丸内、外分泌功能的协调,两种分泌功能均直接受控于下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)。睾丸的间质主要有间质细胞,负责甾体合成。精曲小管有外分泌功能,即生精。

11. 睾丸的内分泌功能-正常男性每日合成睾酮约5g,并以不规律的脉冲式分泌。正常男性血液中只有约2%的睾酮是非结合的或游离的,也被视为有生物活性的部分,其余睾酮几乎均等地结合于血白蛋白或性激素结合蛋白(SHBG)上。SHBG也可与外周血的雌二醇结合,但其亲和力低于与睾酮的结合。数种病理状态可以改变血中SHBG的水平,其结果是使组织可利用的游离睾酮或生物活性睾酮浓度发生变化。如雌激素和甲状腺激素增高可使血浆SHBG降低,血游离睾酮组份增加。反之,雄激素、生长激素和肥胖可使血SHBG水平增加,血游离睾酮组份降低。睾酮是其自身合成重要的调节剂,方式是对下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)的负反馈作用。


睾酮在靶组织中代谢成两种主要的活性物质:(1)受5α-还原酶的作用,转化为主要的代谢物双氢睾酮(DHT)和(2)受芳香化酶的作用,转化为雌二醇。双氢睾酮的雄激素活性显著强于睾酮。在大多数外周组织中,睾酮必须转化成双氢睾酮才能发挥效应。但在睾丸,可能也在骨胳肌中睾酮不必转化,直接发挥效应。

17. 睾丸的外分泌功能-FSH的主要作用部位是精曲小管内的支持细胞。与FSH结合后,支持细胞可以产生一组对生殖细胞发育有重要作用的分泌性产品,如雄激素结合蛋白(可强化睾酮作用)、转铁蛋白、乳酸盐、血浆铜蓝蛋白、聚集素、纤溶酶原激活物、前列腺素及数种生长因子。通过FSH介导的上述作用,刺激了精曲小管的生长发育,启动了青春期的精子生成。在成人,FSH对正常的精子生成也是必须的。

28. 抑制素与活化素-抑制素是由支持细胞合成,分子量为32kDa的蛋白,它可以特异性地抑制垂体释放FSH。睾丸内抑制素的合成受FSH的刺激,而前者对垂体或下丘脑有负反馈作用。近期,一种结构与转化生长因子极为相似的蛋白质被纯化并克隆,这种名为活化素的激素对FSH的分泌有刺激作用。活化素合成于睾丸,由2个与抑制素相同的β亚单位构成。活化素受体分布于若干性腺外组织,提示该激素对机体有多种生长因子作用或调节作用。

精子生成


精子生成是一个复杂的过程,其间原始的多能干细胞发生分裂,更新自身或产生子代细胞并发育成精子。精子生成在睾丸的精曲小管内发生。事实上,占睾丸体积的90%是精曲小管和处于不同发育期的生殖细胞。

支持细胞

精曲小管基底膜被覆以支持细胞,后者的胞浆突入管腔内。支持细胞之间有紧密的连接,构成了体内最坚强的细胞间屏障。细胞联结复合体将精曲小管分为两个空间:基底膜部分和管腔部分。这种解剖结构形成了血睾屏障的基础,使精子生成过程在免疫特区进行。这一免疫豁免区的重要性在于精子是青春发动期后产生的,对已经过出生后1年自我识别的免疫系统来说是异种抗原。

支持细胞作为精子生成的营养细胞,为生殖细胞的发育提供养分。这些特殊的支持细胞还参与了生殖细胞的胞噬作用。FSH与其在支持细胞上高亲和力的受体结合后,诱导细胞产生雄激素结合蛋白(ABP),并分泌入精曲小管管腔。ABP与睾酮结合,保持着精曲小管内雄激素的高浓度(血浆浓度的20-50倍)。有证据表明,抑制素也来源于支持细胞。配体-受体复合物,如c-kitkit配体,可能介导了生殖细胞与支持细胞间的通讯。

生殖细胞


自精曲小管的基底膜到管腔,生殖细胞的排列极为有序。精原细胞直接附着于基底膜上,继之依此为初级精母细胞、次级精母和精子细胞。在人类睾丸内可以见到处于13个不同发育期的生殖细胞。支持细胞间的紧密联结屏障可使精原细胞和早期精母细胞分布在精曲小管的基底膜部分,而发育较成熟的生殖细胞分布于近管腔部分。生殖细胞由其形态分期,有黑型AAd)、灰型AAp)和B型精原细胞,细线前期、细线期、偶线期和粗线期初级精母细胞,次级精母细胞及SaSbScSd1Sd2精子细胞。

生精周期与生精波


生精周期涉及原始的精原干细胞分裂,形成后续细胞。在生殖上皮内可以同时有数个生精周期并存。人类睾丸的1个完整的生精周期持续约74天。精子生成中,发育处于相同阶段的生殖细胞由胞浆桥联结,共同完成发育过程。精曲小管腔内还有一种生精周期步骤的特殊组合,称为生精波。在人类睾丸内,生殖细胞呈螺旋状排列,其意义大概是保证精子生成是连续过程而非脉冲式。

减数分裂与有丝分裂

基本过程

体细胞复制的方式是有丝分裂,其间形成基因完全相同的子细胞。而生殖细胞以减数分裂方式复制,其间遗传物质被等分为二,以便生殖。减数分裂与性生殖产生了遗传的多样性,为自然选择提供了丰富的资源。细胞的寿命被分为不同的周期,每期均与不同的活动相关联。约15%的细胞处于有丝分裂期(M期),期间DNA和细胞发生分裂。有丝分裂的细胞复制是一个精密的,编排巧妙的过程,包括了遗传物质(染色体)的复制,细胞核膜的瓦解,以及染色体和胞浆均等地分配至2个子细胞中(见表42-2)。有丝分裂与减数分裂本质的区别在于同样是DNA复制1次,前者细胞分裂1次,而后者细胞分裂2次(生成4个子细胞)。减数分裂的结果是子细胞只有母细胞半数的染色体,即双倍体的母细胞(2n)经过分裂成为单倍体的配子(n)。图42-3说明在有丝分裂和减数分裂中DNA含量的变化。两种细胞分裂方式的主要差异见表42-3

42-2.细胞周期时相与有丝分裂

有丝分裂时相
细胞周期
事件

间期
G1,S,G2
DNA
发生倍增

前期
M
核膜溶解,纺锤体形成

中期
M
染色体在细胞赤道排列

后期
M
复制的染色体分离

末期
M
染色体移至两极,胞浆分裂

42-3.有丝分裂和减数分裂中DNA含量的变化.G:生长期,SDNA合成期,M:有丝分裂期。

生精

成熟精子是一种精密的,大量生成的特异化细胞,每克睾丸组织每秒钟生成多达300个精子。B型精原细胞经有丝分裂,生成二倍体的初级精母细胞(2n),后者在中期完成DNA的复制。在首次减数分裂后,每个子细胞包含1对相同的染色体,称为次级精母细胞。次级精母很快进入第二次减数分裂期,染色质在着丝点处分离,生成圆形的单倍体精子细胞。理论上讲,每个初级精母细胞生成4个精子细胞,但由于减数分裂的复杂性,偶尔会发生生殖细胞的损失。

42-3.有丝分裂与减数分裂的本质差别

有丝分裂

减数分裂

发生在体细胞

发生于生殖细胞周期

1次细胞分裂,生成2个子细胞
2
次细胞分裂,生成4个子细胞

染色体数目不变
染色体数目减半

染色体相同,无配对
同源染色体聚集,早期I

无交叉
每对同源染色体有1次以上的交叉

着丝点分离,后期
着丝点分离,后期II

子细胞基因型相同
子细胞基因有差别

支持细胞中的精子细胞发育为成熟精子需要数周时间,经历以下过程:

2.
高尔基复合体形成顶体。

3.
中心体构成鞭毛。

4.
线粒体在中段外周重组。

5.
细胞核体积压缩至原体积的约10%

6.
剩余的胞浆被清除。

圆形精子细胞的核在染色质浓缩的过程中由球形变为不规则形。理论上讲,许多细胞成份参与了核的重塑,包括染色体结构、相关的染色体蛋白、核周细胞骨架鞘层、核内的微管、顶体下肌动蛋白及支持细胞的相互作用。

伴随精子细胞外形长化的完成,支持细胞胞浆在发育中的精子周围收缩,将后者多余的胞浆剥离,并将其推入精曲小管腔内。成熟精子只保留极少的细胞浆。

精子成熟:附睾


睾丸中的精子运动能力极差,也不具备对卵授精的能力,只有通过附睾,经历成熟过程它才能具备基本的功能。附睾的解剖结构可分为3段:附睾头、附睾体和附睾尾。新生精子在通过附睾时会发生许多变化,包括精子表面组份、膜蛋白组成、免疫原性、磷脂和脂肪酸含量、腺苷酸环化酶活性等。上述变化被认为可改善精子膜的完整性,增强其受精能力。人精子经过附睾的时间大概为10-15天。

授精

正常授精发生于输卵管的壶腹部。在女性月经周期的中期,宫颈粘液发生变化,量更多也更稀薄。上述变化有利于精子进入子宫腔并免受阴道内强酸性分泌物的影响。在女性生殖道内,精子要经历生理变化,通常称为获能。精子与卵子相遇后,会启动其鞭打式运动,称为超活力运动。表现为精子尾部大幅度的鞭打式运动。精子顶体释放溶解酶,协助其穿透卵子的包裹,该现象称为顶体反应。精卵直接结合似乎由各自表面的受体介导。精卵相互作用和变化的结果是精子整合入卵子的胞浆中。

精子穿卵后,卵子发生透明带反应,阻挡更多的精子穿透,避免了多精授精。此外,卵子恢复减数分裂,开始形成中期II纺锤体。精子中段的中心体对授精卵的早期纺锤体形成至关重要。


男性不育症的诊断


尽管男方因素在不育原因中占到30-40%,还有10-20%不育病例的部分原因在男方,但诊断不育症时男女同步进行的原则很重要。虽然要经过1年的无保护性交而未育才能称为不育症,但有些夫妇由于心情急迫而提前检查也未尝不可。不育症作为表象,其背后也可能潜伏着重要的系统性疾病,因而全面的泌尿系统评估也是非常重要的。不育症的诊断要收集四方面的信息,详见图42-4

病史

男方诊断的核心内容是收集病史,包括不育的持续时间、既往的生育史、既往生育有无困难等。有关生育史详细的综合信息见表42-4

性生活史也要收集。多数人(80%)不知道如何精确地安排性交时间,以使女方受孕。由于精子在宫颈粘液中能存活1-2天,因而对多数人来说,每21次的性交频率是适宜的。润滑剂能影响精子的活动力,应避免使用。常用的此类产品如K-Y胶、局麻润滑剂、快速润滑剂、大多数的皮肤洗液及唾液在体外均能显著减缓精子运动。如属必需,可用的润滑剂包括植物油、红花油和花生油。

42-4.男性不育症的诊断要收集四方面的信息:病史、体格检查、精液分析和激素测定。上述信息一旦收齐,即有可能指导治疗。

全面的病史和手术史收集也是非常重要的。一些机体危机事件如发热、病毒血症或其它急性感染能使睾丸功能和精子质量下降。由于精子生成的全过程需要75天,因而上述危机对精液的影响不会超过2-3个月。膀胱、腹膜后或盆腔手术可以造成逆向射精或不射精,从而导致不育。不射精的原因是全生殖道的肌肉功能被抑制。腹股沟疝手术也可导致输精管阻塞,发生率约1%。随着网状补片应用的增多,其诱发的组织炎症反应使输精管阻塞的发生率增加。

儿童期疾病也可能影响生育,如青春发动期后发生的腮腺炎。11岁后,单侧睾丸炎在腮腺炎的发生率是30%,双侧睾丸炎为10%。腮腺炎睾丸炎的病毒性水肿可导致睾丸组织受压坏死,远期发生明显的睾丸萎缩。无论是单侧或双侧隐睾,该病均可能伴发生精减少。对患病儿童的纵向研究结果显示,30%的单侧隐睾和50%的双侧隐睾患者精子数目异常减少。生育力的差异难以表述,但单侧隐睾患儿不育的风险轻度增高,只有50%有双侧隐睾病史的患者有生育力。需要记住的是,睾丸固定术并不能改善患者远期的精液质量。

42-4.不育症病史构成

内科疾病史


发热


系统性疾病-糖尿病、癌症、感染


遗传性疾病-囊性纤维化、克氏综合症

手术史


睾丸固定术,隐睾


疝修补术


创伤,扭转


盆腔、膀胱或腹膜后手术


经尿道前列腺切除术


青春期启动

生育史


既往生育史(与现任或其他配偶)


不育时间


既往不育症的治疗


女方生育力评估

性生活史


阴茎勃起


性交时间与频率


润滑剂

家族史


隐睾


中线缺陷(Kartagener综合征)


尿道下裂


使用过己烯雌酚


其他罕见综合征-杏梅腹等

用药史

硝基呋喃妥因

西米替丁

柳氮磺胺吡啶

螺旋内酯

α-受体阻滞剂

生活史

乙醇

吸烟/烟草

可卡因

合成甾体

职业史

离子辐射接触

慢性热接触

苯胺染料

杀虫剂


重金属(铅)

接触史和用药史与生育密切相关。接触特殊杀虫剂的工人精子数目减少,据认为与睾酮/雌激素平衡的变化有关。离子辐射也是公认的接触式危险因素,低至10cGy剂量的辐射即可导致暂时性的生精减少。数种药物(见表42-5)和摄入物如烟草、可卡因和大麻均被视为生殖毒素。一旦撤除,上述毒素的作用通常是可逆的。雄性甾体通常被健美练习者用以增加肌肉体积和发育,但也可成为避孕药物。过多的睾酮会抑制垂体-性腺激素轴。应当劝阻日常的热盆浴和桑那浴,以免增加睾丸温度,干扰精子生成。总之,一个健康的身体就是最好的生殖身体。

家族史和发育史也会提供有关不育的线索。囊性纤维化(CF)的家族史,一种常伴发先天性输精管缺如(CAVD)的遗传病,或两性畸形病史等都很重要。兄弟中出现的生育障碍可能提示Y染色体微缺失,或家族中存在着染色体核型的异常。青春期启动延迟能提示Kallmann综合征和克氏综合征。反复呼吸道感染的病史可能提示纤毛不动综合征的纤毛缺陷。重要的是要记住,生殖技术能使许多有上述异常的患者繁衍后代,因而也使其在正常情况下难以保留的遗传缺陷不断下传。

42-5.与射精障碍相关的药物

抗高血压药物

α-肾上腺素能受体阻滞剂(哌唑嗪、酚妥拉明)


噻嗪类

抗精神病药物


盐酸甲硫达嗪


氟哌丁苯


锂离子

抗抑郁药物


丙咪嗪


阿米替林

体格检查

对不育男子进行全面的体格检查,以了解其一般健康状况是非常重要的。例如,正常男子应该雄性化充足,体毛减少或男乳女化可能提示雄激素缺乏。

检查阴囊及其内容物时,应细致,并嘱患者取站立位。年轻男子接受检查时可能有心理不适的感觉,有用的线索会使检查更有效,更接近事实。睾丸检查的重点是其体积和质地。睾丸体积以测量其长径和宽径获得,或者用睾丸测量器对比计算其体积。睾丸外径的正常标准值为长径:3.6-5.5cm(平均4.6cm),宽径:2.1-3.2cm(平均2.6cm)。睾丸正常体积为18.6ml(±4.6ml)。睾丸质地较难评估,但可以描述为硬(正常)或软(异常)。比正常小而软的睾丸常提示生精障碍。

42-5.Prader 睾丸测量器测量睾丸体积

42-6.不同年龄男子睾丸的正常体积

除睾丸外,其周围组织也应详细检查。如附睾外形的不规则改变,硬化、触痛或囊肿。因为2%的不育男子可能发生先天性输精管缺如(CAVD),体检时应注意输精管是否存在。阴囊内蔓状静脉丛的增大是精索静脉曲张的表现。精索不对称是静脉曲张的最初所见,在以Valsalva动作增加腹压时触诊阴囊能感觉到一种冲击力。精索静脉曲张常见于左侧(90%),并常伴左睾丸的萎缩。发现双侧睾丸体积不一致时,应考虑精索静脉曲张存在的可能性。

前列腺或阴茎的异常也应予以关注。阴茎的异常如尿道下裂、异常弯曲和包茎,可能导致性交时精液向阴道深部输送的障碍。肛查时前列腺增大并有触痛提示前列腺的感染,而前列腺有异常硬化或硬结时应考虑偶发于不育男子的前列腺癌。精囊增大常提示射精管阻塞。

实验室检查


实验室检查是男性不育症诊断中的重要组成部分。

尿液分析


尿液分析简便易行,可在初检时完成。分析的目的主要是确定有无感染、血尿、葡萄糖尿或肾脏疾病。了解泌尿系统解剖异常或疾病状况。

精液分析

细致的精液分析是了解精子生成状况和生殖道完整性的主要手段,然而它不是生育力的检测。精液分析结果异常只能提示可能有生育力减退。多项研究证实,精液参数有正常低限,低于此限时可能发生生育困难。精液参数的正常参考值已由WHO确定,并被视为正常精液质量的最低标准。从统计资料分析看,低于上述标准的精液较难使其配偶受孕。精液参数中与生育力关系最密切的是精子数目和精子活动力。

A. 精液收集

正常男子的精液质量每日变化很大,精液分析结果对收集方法的依赖性也很强。例如,收集精液前的禁欲时间对精液参数影响很大。在1周内,每增加1天禁欲时间,精液量可增加0.4ml,精子密度增加10-15X106/ml。但禁欲时间超过7天后,精子活动力会下降。基于上述原因,目前推荐的禁欲时间是48小时-72小时。

为获得精液质量的基线,最少需要收集2份精液检查。精液应以自慰、性交(不甚理想)或特殊的无杀精作用的安全套方式,收集于广口,清洁(不必消毒)的玻璃或塑料容器中。由于射精后的精子活动力会递减,因而应在射精后1小时内完成精液分析。在运送过程中,精液标本应保持体温水平。

B. 物理特性与检测参数

新鲜精液射出后很快变为固态,而后在5-30分钟内液化。精液液化后应测量粘度,不应有明显的拉丝现象。精液量至少应在1.5ml以上,否则不足以中和阴道内的酸性环境。精液量少提示有逆向射精、射精管阻塞、标本收集不全或雄激素缺乏。精子密度应在20X106/ml以上。精子活动力的评估有两种方法:活动精子的百分率和精子运动的质量(泳动的速度和直线性)。精子活动力的正常值是:活动精子百分率为50%-60%,运动质量或前向运动积分为2[0(不动)-4(快速前向运动)度)]以上。

精子形态是精液质量的另一项指标。评估精子形态正常与否的依据是观察其头部、中段和尾部的外径和形状特征。以最严格的分类系统(Kruger形态学)判断,射出的精液中只有14%的精子具备真正正常形态。事实上,该比例数与体外卵子的受精成功率相对应,因而具有临床实用价值。此外,由于精子的形态特征是在生精过程中确定的,因而其形态学也被视为睾丸整体健康状况的敏感指标。精子形态学检测在男性不育症诊断中的作用是补充其它精液参数或信息,更好地评估生育潜力。

42-6.精液分析-最低标准

精液量
1.5-5.5ml

精子密度
>20X106/ml

精子活动力
>50%

精子前向运动
2(
范围1-4)

精子形态
>30%WHO
正常形态(>4% Kruger正常形态)

C. 计算机辅助精液分析(CASA


为避免人工精液分析中存在的主观性误差,已经尝试借助计算机来定量分析精子活动力、精子密度和精子形态。计算机辅助精液分析是以影像技术结合数字化和微芯片处理,按运算法则对精子的特征进行分类的方法。通常情况下,CASA报告的是精子密度、活动力和速度(曲线和直线),它也能靠检查核特征来分析精子形态。尽管技术先进,但在有多量不成熟精子或白细胞污染时,CASA能超计精子数30%(与人工精液分析比较)。此外在精子密度过高时,CASA可能低计精子活动力。目前,CASA已被用于科研,正在扩大临床应用。

D. 精浆果糖与射精后尿液分析

果糖来源于精囊腺,存在于正常精液中。如果精液果糖阴性,提示可能存在精囊缺如或阻塞。精液量少或无精子症患者应行精囊果糖检测。射精后尿液分析是对射精后首次尿液进行显微镜检查,以了解有无精子存在。如果尿液中见到精子,则可诊断为逆向射精。对精液量和精子数目少的糖尿病患者,盆腔、膀胱或腹膜后手术后的患者或接受前列腺增生症药物治疗的患者,应行射精后尿液分析。一般来说,不育患者的精液分析有提示诊断的多种类型异常表现(表42-7)。

42-7.不育男子精液分析结果的分布频率


百分率

全部参数正常
55

个别参数异常
37


活动力低下
26


计数低下
8


精液量
2


形态
1

无精子
8

激素测定

垂体-性腺轴功能的检查能提供有关精子生成状态的信息,它也可发现导致不育的垂体轴疾病(高催乳素血症、促性腺激素缺乏和先天性肾上腺增生)。精子密度低于10X106/ml的不育者应检测血FSH和睾酮水平。睾酮的测定反映了内分泌的总平衡,而FSH更多的是反映精子生成状态,不是内分泌平衡。睾酮和FSH联合测定能检出几乎所有(99%)的内分泌异常。如果睾酮和FSH异常,血LH和催乳素水平的测定有助于定位内分泌缺陷。如有活动性疾病(如能影响生育的未控制的系统性疾病),应行甲状腺激素、肝功能和其它器官特异性检查。不育症中常见的内分泌疾病类型见表42-8

42-8.不育男子内分泌的特征性改变

内分泌功能状态
T
FSH
LH
PRL

正常
正常
正常
正常
正常

原发性睾丸功能不全


正常/
正常

低促性腺素性性腺功能低下



正常

高催乳素血症



雄激素抵抗



正常

如果精子生成正常,血浆LHFSH水平低则没有临床意义。同样,单纯LH低而睾酮正常也无临床意义。无论睾酮水平如何,对雄化不足或男乳女化者应检测血雌二醇水平。

一项涉及1035例不育者的回顾性研究,检查了内分泌性疾患的发生率。初检时有20%的不育者激素水平异常,而复检时只有9.6%的患者有内分泌疾病。如果排除了FSH增高,则不育患者中有临床意义的内分泌疾病的发生率为1.7%

总而言之,不育者接受内分泌检查的指针是:

1.精液分析中精子密度低于10X106/ml

2.有性功能障碍(阳萎,性欲低下)的表现。

3.有特异性内分泌疾病的表现(如甲状腺)。

辅助检查


如果初检失败,目前已有多种辅助检查有助于诊断男性不育症。在费用限制时代里,一个指导方针是只有在改变患者的处理方法时采用辅助检查。

精液白细胞分析

所有精液中均存在白细胞,其可能的作用是免疫监视和清除异常精子。白细胞精液症或脓精症是精液中的白细胞数>106/ml,它是不育症的重要病因之一。不育症患者中白细胞精液症的发生率在2.8%-23%之间。通常情况下,中性粒细胞是白细胞精液症中的主要炎症细胞。白细胞精液症的检查有多种方法,如白细胞鉴别的染色法、过氧化酶染色法(检测中性粒细胞中的过氧化酶)和免疫细胞学法。

脓精症中免疫细胞浸润的原因不明,可能的原因有感染相关的炎症反应、对精子抗原的免疫系统过敏反应或对低级毒素(吸烟或饮酒)的反应。

42-9.白细胞精液中的细胞

细胞类型
存在的相对量

中性粒细胞
++++

单核细胞/巨噬细胞
+

辅助T淋巴细胞
+

抑制T淋巴细胞
++

B淋巴细胞
+

抗精抗体检测

睾丸得益于血睾屏障,使其成为免疫豁免区。一旦血睾屏障被破坏,精子抗原暴露于机体免疫监视下,就可能发生自体免疫性不育症。睾丸损伤和输精管结扎术是造成血睾屏障破坏的两种常见原因,可诱导机体产生抗精抗体(ASA)。ASA可能干扰精子在生殖道的转运或卵子受精。如果发生以下情况,应检测ASA

1.
精液分析显示精子凝集或聚集。

2.
精子活动力低下并有睾丸损伤或手术史。

3.
精液中增多的圆细胞为白细胞。

6.
不育症病因不明。

抗精抗体(ASA)可能存在于血清、精浆或精子表面,其中精子表面抗体与不育的相关性最强。ASA的种类有IgGIgAIgG主要产自局部,少数(1%)来自血液,而IgA全部在局部合成。

低渗肿胀试验


精子活力最有用的临床检测方法是精子活动力。然而精子活动力缺乏并非一定显示其活力丧失。事实上,有多种情况如纤毛不动综合征和从睾丸获取的精子均无活动能力,但是可推定为健康精子。这样的精子目前可被用于显微注射和体外授精。利用低渗肿胀的生理原理,可以无创性地检测细胞的活力。理论上讲,细胞膜功能完整的活力细胞在低渗环境中(枸橼酸25mM+果糖75mM)应发生肿胀。因为精子有尾部,因而肿胀反应非常明显的是尾部缠绕着肿胀的头部。该试验用于精子活动力完全丧失者。

精子穿透能力检测


可以在实验条件下测定人精子穿透特殊处理的仓鼠卵的能力。仓鼠卵可以完成异种间的授精,但不会发生后续反应。这项生物检测法可以提供有关精子经历获能过程,及穿透卵子并授精能力的信息。不育者精子穿透并授精卵子的比例可能较正常精子少。精子穿卵试验用于不育者的深入检查,或对宫腔内授精和体外授精的方法选择时。

精子-宫颈粘液相互作用


不育的原因可能是精子在女方生殖道内转运障碍。精子与卵子相互作用的检查即是精子转运能力的检测手段之一,具体方法是测定精子在显微镜下玻片上或毛细管内宫颈粘液池中的运动。该试验要设立对照组,是将精子置于精浆中。宫颈粘液-精子相互作用结果异常的不育者,可将精子越过宫颈注入宫腔内(宫腔内人工授精)。

染色体分析

轻微的遗传学异常即可导致男性不育症。据统计,2%-15%的无精子症或极度少精症存在性染色体或常染色体的异常。血细胞遗传学的检测(核型)可确定遗传异常是否存在。细胞遗传学异常危险性较高者的表现有,睾丸萎缩、FSH增高和无精子症。克氏综合征(Klinefelter syndrome,XXY)是男性不育者中最常检到的性染色体异常(图42-7)。

42-7.克氏综合征.:注意类无睾体态,男乳女化,没有颞秃.:特征性的小而硬的睾丸.

囊性纤维化变异基因检测


该项检查的适应症是有囊性纤维化或先天性输精管缺如的不育患者。尽管通常认为前者是非典型性囊性纤维化,其阴囊内输精管不可及,但两组患者存在着相似的基因变异。大约80%的输精管缺如者会有囊性纤维化基因的变异。近期的数据显示,特发阻塞性无精子症和有慢性鼻窦炎、支气管扩张和阻塞性无精子症三联征(扬氏综合征,Young syndrome)的患者囊性纤维化基因变异的危险性较高。

Y染色体微缺失分析

7%少精症和15%无精子症患者的Y染色体长臂(Yq)上一个或数个基因存在微缺失。Y染色体的三个标记为AZFaAZFbAZFc的区域(图42-8)与生精障碍有关。AZFc区的DAZ(无精症缺失)基因缺失是不育症患者中最常见的微缺失。精子显微注射和体外授精可以解决上述患者的生育问题。以聚合酶链式反应检测外周血白细胞Y染色体的微缺失,可用于少精,无精的萎缩小睾丸患者。

42-8.与男性不育相关的Y染色体区域,包括无精症因子(AZF)区域abcAZFc区含目前已分离的不育症基因,DAZ基因。TDF,睾丸决定因子。

影像学检查

A. 阴囊超声检查

阴囊高频(7.5 mHz -10mHz)超声已成为睾丸和阴囊病变的主要检查手段。睾丸鞘膜有积液时,睾丸可能触及困难,超声检查可以确定其是否正常。睾丸周围的病变也需要超声检查确定其性质和起源。

近期,阴囊彩色多普勒超声已被用于探查精索静脉曲张(图42-9)。通过测量血流形态和静脉管径,超声检查可以提供更精确的生理和解剖信息。精索静脉曲张的诊断标准在每项研究中均有差异,但一般来说蔓状静脉的直径>2 mm -3mm被视为异常。Valsalva动作时精索静脉内血液逆流也是精索静脉曲张的一个重要的影像学特征。

42-9.阴囊超声。精索静脉曲张显示为管状无回声结构。

B. 静脉造影


静脉造影通常被视为诊断精索静脉曲张最准确的方法。触诊可发现30%-40%的不育患者有精索静脉曲张,而静脉造影可使其检出率达到70%。肾静脉和精索静脉造影的创伤较小,通常经颈静脉或股总静脉插管完成。在静脉造影中,精索静脉曲张是Valsalva诱导,含造影剂血流由肾静脉逆流入阴囊蔓状静脉丛。该检查费用高,对技术要求也高,目前其主要的适应症是引导精索静脉曲张的经皮介入治疗,或者诊断复发性静脉曲张。

C. 经直肠超声(TRUS

高频(5-7mHz)超声可以提供前列腺、精囊和射精管极好的影像。经直肠超声已经取代了诊断阻塞性不育症的开放性输精管造影术。TRUS显示精囊扩张(宽径>1.5cm)或射精管扩张(>2.3mm)伴囊肿、钙化或结石者,高度提示有射精管阻塞。此外,前列腺异常如肿瘤和输精管、精囊和射精管的先天性异常也易诊断。不育症患者行TRUS检查的适应症包括精液量少,精子活动力低的无精子症和严重少精症。

42-10.精液量、精子数目和活动力低下者的经直肠超声检查(矢状位)。射精管囊肿(白色箭头);尿道(双白色箭头);膀胱(星号)。

D. 盆腔CT或核磁共振成像


CT
MRI影像技术有助于确定生殖道解剖结构。然而,随着TRUS的应用,CTMRI的适应症相应减少。两项检查可用于常提示腹膜后病变的单纯右侧精索静脉曲张,或不可触及的睾丸的探查。

睾丸活检与输精管造影

睾丸活检是不育症诊断中有用的辅助手段,它能为多种不育症提供更精确的临床诊断。通常情况下,睾丸活检是在局麻下,经阴囊和睾丸白膜的小切口完成的。取一小块契形的睾丸组织作病理检查,观察精曲小管结构和细胞组分的改变并分类。睾丸活检对无精子症患者的诊断最有价值,可鉴别生精障碍和精道阻塞。对精道阻塞,传统的生殖道探查方法是输精管造影,自输精管的阴囊侧注入造影剂显影。X线片能显示造影剂充盈的近段输精管、精囊腺和射精管的解剖结构,以确定有无阻塞。输精管造影时采集的输精管液还能确定其中有无精子存在。输精管中存在精子意味着睾丸和附睾内无阻塞。输精管造影可以精确地确定阻塞的部位。

对少精症行睾丸活检的适应症还有争议。偶发的部分性生殖道阻塞能靠睾丸活检诊断,但其发生率很低。一般来说,单侧睾丸活检已足够,但双侧不对称的睾丸应双侧活检。这种情况见于一侧无阻塞的睾丸生精障碍而对侧为阻塞性正常睾丸。精曲小管内生殖细胞瘤(intratubular germ cell neoplasia)高危者也应接受睾丸活检。这种癌前病变在有对侧睾丸生殖细胞肿瘤者的发生率为5.5%,不育者多于生育者。

睾丸活检较新的适应症是探查睾丸萎缩,生精障碍,血FSH高的患者睾丸内是否存在成熟精子,以用于卵泡浆内精子注射和体外授精。单侧睾丸活检能在30%的该类患者睾丸中找到精子。目前,从睾丸获取精子已被常规用于解决严重男性不育症患者的生育困难。

42-11.输精管造影(左上)正常的输精管和精囊腺和(右上)正常流入膀胱,确定输精管通畅。附睾影像显示造影剂外泄(左下),说明造影剂向睾丸侧注射困难。右下:无精子症患者显示中线处射精管囊肿(箭头所指)。

睾丸图阵式针吸取精术

尽管睾丸精子已被用于IVFICSI,但仍有25%-50%的睾丸功能不全患者难以获取精子。如果睾丸活检未能找到精子,IVF不得已而终止,使患者蒙受巨大的情感和经济损失。为减少取精的失败率,可采取经皮睾丸图阵式细针针吸取精术。该技术可以在60%的非阻塞性无精子症患者睾丸内取得精子,证明睾丸内生精功能存在区域差别,功能不全的睾丸内有生精灶存在。

与睾丸活检类似,针吸取精术也在局麻下进行。从睾丸不同区域吸出的精曲小管(5 mg -10mg)涂在载玻片上,经固定并染色,由细胞学专家观察有无精子存在。以此得到的信息可以全面地提示患者接受IVFICSI治疗时取精的成功率。

42-12.
经皮睾丸图阵式细针针吸取精术,以阴囊标记点为导引,在睾丸内不同的区域取样。

精液培养

精浆通过尿道时常被细菌污染,造成了精液培养结果评价的困难。因此,精液培养应该在特定的情况和条件下进行。由于83%的不育者可能出现精液培养阳性结果,因而细菌培养与不育的关系很难确定。有以下情况时应作精液培养:(1)生殖道感染;(2)前列腺液异常;(3)每毫升精液中含病原菌超过1000个;(4)每毫升精液中白细胞超过106(脓精症)。

生殖道感染最常见的病原体见表42-10。淋球菌感染是最常见的感染。10%-25%的衣原体感染可能无症状。阴道毛滴虫通常导致有症状的原虫感染,占非淋菌性感染的1%-5%。解脲脲原体是性活动期男子(30%-50%正常男子)尿道的常驻微生物,与1/4的非淋菌性感染相关。支原体是需氧微生物,已知在男性生殖道驻扎。更少见但可能的病原体还有厌氧菌和结核杆菌。

42-10.男性生殖道感染最常见的微生物

淋病奈瑟氏球菌
巨细胞病毒

沙眼衣原体
II
型单纯疱疹病毒

阴道毛滴虫
人类乳头状病毒

解脲脲原体
爱巴病毒

大肠杆菌(其它革兰氏阴性杆菌)
乙型肝炎病毒

人型支原体

人类免疫缺陷病毒


男性不育症的病因


导致不育的潜在原因众多,但通常以其作用水平分为:睾丸前、睾丸和睾丸后病因。

睾丸前病因

不育的睾丸前病因本质为内分泌性原因(表42-11)。

42-11.不育症的睾丸前病因

下丘脑疾病

促性腺激素缺乏(Kallmann综合征)

单独LH缺乏(生殖性无睾症)

单独FSH缺乏

先天性低促性腺素综合征

垂体疾病

垂体功能不足(肿瘤、浸润性病变、手术、放射和沉积)

高催乳素血症

外源性激素(雌激素-雄激素过多,糖皮质激素过多,甲状腺功能亢进和低下)


生长激素缺乏

下丘脑疾病(Hypothalamic disease)

A. 促性腺激素缺乏(Kallmann syndrome)


Kallmann
综合征是一种罕见的遗传病,可以家族式和散发式发病。这种X连锁疾病是单基因变异(Xp22.3区,名为KALIG-1)的结果。该病也可以常染色体方式传递,并有男性性别限制。无论传递方式,该病均是发育中神经元自嗅基板迁移的障碍。该神经区域包含的前体细胞不仅有嗅神经,还有下丘脑的LH释放细胞,也说明了其最常见的二个临床缺陷:嗅觉障碍和GnRH缺乏。该病的临床表现有嗅觉障碍、面部不对称、色盲、肾发育不全、小阴茎和隐睾。Kallmann综合征的主要特征是青春发育期延迟,其鉴别诊断也包括青春期延缓。患者的睾丸极度萎缩(<2cm),活检显示生殖细胞停滞,间质细胞发育不全。激素检测可见血LHFSH和睾酮水平均低。如以FSHLH刺激生精,患者可能生育。患者的雄性化可以补充睾酮或人绒毛膜促性腺激素(hCG)获得。

B. 单纯LH缺乏(生殖性无睾症)Isolated LH deficiency,Fertile eunuch


这种罕见病症的原因是部分促性腺激素缺乏,LH足以刺激睾酮合成和生精,但睾酮不足以使患者雄性化。临床表现为类无睾体征,雄性化程度不同和男乳女化。患者睾丸体积正常,但精子密度低。血浆FSH正常,LH和睾酮处于正常低值。

C. 单纯FSH缺乏(Isolated FSHdeficiency


该病极为罕见。垂体分泌FSH不足,但LH正常,因而患者雄性化正常。睾丸体积、血LH和睾酮水平正常。血FSH均低,对GnRH的刺激无反应。临床表现为无精子症或极度少精症。

D. 先天性低促性腺激素综合征(Congenital hypogonadotropic syndroomes)


数种综合征继发性腺功能低下。Prader-Willi综合征(患病比例1/20000人)的特征是遗传性肥胖、智力迟钝、手足短小和性腺功能低下(GnRH不足)。该病为单基因变异,定位于第15号染色体。与Kallmann综合征类似,其精子生成可由外源性FSHLH诱导。Barder-Biedl综合征是另一种罕见的,常染色体隐性遗传性低促性腺性性腺功能低下症,病因是GnRH缺乏。其临床特征是智力迟钝、色素性视网膜炎、多指和性腺功能低下。除遗传性肥胖外,该病与Kallmann综合征类似,治疗也是补充LHFSH。小脑共济失调可能伴发低促性腺性性腺功能低下症,该症可见于近亲结合者。小脑功能障碍包括语言和步态的异常。患者可能表现睾丸萎缩和类无睾症体征。脑白质的病理改变导致的下丘脑-垂体功能失调可能是不育的原因。

垂体疾病(Pituitary disease)

B. 垂体功能不足(Pituitary insufficiency)


垂体功能不足的原因可能是肿瘤、梗塞、手术、放射、浸润或肉芽肿性病变。对镰状细胞贫血患者而言,镰状红细胞在其垂体和睾丸内发生的微梗塞被认为是不育的原因。该病患者血睾酮降低,而LHFSH水平多变。β-地中海贫血患者的β-珠蛋白基因发生变异,导致血红蛋白中αβ-珠蛋白构成比例失调。该病主要累及地中海或非洲裔患者。不育的原因是垂体和睾丸的铁沉积。同样,血色素沉积症导致的肝脏、睾丸和垂体铁沉积常伴发睾丸功能不全(80%)。

C. 高催乳素血症(Hyperprolactinemia)


另一种低促性腺素性性腺功能低下症的病因是血催乳素增高。发生高催乳素血症时,应先排除如取血后应激状态、系统性疾病和用药等继发性原因。原发性高催乳素血症最常见,其最重要的病因是催乳素分泌性垂体腺瘤。蝶鞍部位高分辨率的CT扫描或MRI可以鉴别微腺瘤(<10mm)与巨腺瘤(>10mm)。单纯以放射性检查分类腺瘤可能导致误差,因为高催乳素血症的手术几乎总能发现垂体腺瘤。催乳素增高通常导致LHFSH和睾酮水平降低和不育。相关的症状还有性欲减退、阳萎、乳溢和男乳女化。同时,也应关注其它垂体激素紊乱(促肾上腺皮质激素,促甲状腺激素)的临床表现。

D. 外源性或内源性激素

16. 雌激素-无论是雌激素或雄激素,过多的甾体性激素均可能因睾酮/雌激素比例失调而导致不育症。肝硬变因病变肝内芳香化酶功能亢进而增加内源性雌激素水平。同理,肥胖者由于外周芳香化酶活性增加,而使睾酮/雌激素平衡失调。较为少见的是肾上腺皮质肿瘤、支持细胞肿瘤和间质细胞肿瘤分泌雌激素。过多的雌激素能抑制垂体分泌促性腺激素,导致继发性睾丸功能不全和不育症。在过去的50年里,有关外源性雌激素导致精子密度降低的争论持久不休。支持者声称,胚胎期接触过多的雌激素会导致成年后精液质量下降。可能的外源性雌激素包括家畜体内的合成雌激素、摄入的植物雌激素和环境中的雌性化合物如杀虫剂。接触异种雌激素作为精子质量下降的原因仍有待证实。

31. 雄激素-雄激素过多能抑制垂体分泌促性腺激素,导致继发性睾丸功能衰竭。有15%的中学运动员、30%的大学运动员和70%的专业运动员使用外源性雄性甾体(合成性甾体),并可能导致暂时性不育。初步处理是停用甾体,而后每3-6个月复查精液质量直至正常。内源性雄激素过多的最常见原因是先天性肾上腺增生,该症常见21-羟化酶缺乏。21-羟化酶缺乏使皮质醇合成障碍,促肾上腺皮质激素分泌过多。后者刺激肾上腺皮质合成雄激素异常增多。雄激素水平增高可使青春期前男孩青春发动期提起,第二性征过早发育和阴茎异常增大。由于雄激素对促性腺激素的抑制作用,睾丸体积缩小。雄激素水平增高还可使女孩表现明显的雄性化和阴蒂增大。有报告称,即使不作糖皮质激素治疗,发生于儿童期的传统性21-羟化酶缺乏性先天性肾上腺增生症也可有正常的精子计数和生育力。该病是为数不多有生育力的性别畸形。内源性雄激素过多的其它原因包括有激素活性的肾上腺皮质肿瘤或睾丸的间质细胞肿瘤。

33. 糖皮质激素-接触过多的内、外源性糖皮质激素均能导致生精减少。血浆可的松增高可抑制LH分泌,导致继发性睾丸功能衰竭。外源性糖皮质激素的来源有溃疡性结肠炎、哮喘或类风湿性关节炎的慢性治疗用药。Cushing综合征是内源性糖皮质激素过多的常见原因。清除糖皮质激素的影响常能改善精子生成。

36. 甲状腺功能亢进或低下(Hyper- and hypothyoidism)-血清甲状腺激素异常增高或降低可在垂体和睾丸两个层面影响生精。甲状腺功能的平衡对下丘脑激素的正常分泌和性激素结合蛋白的正常水平均很重要,后者决定着睾酮/雌激素的比值。甲状腺异常是男性不育症的少见原因(0.5%)。

47. 生长激素-有证据显示,生长激素在男性不育中可能发挥重要作用。有些不育男子对生长激素挑战试验反应不佳,对生长激素的治疗有反应,表现为精液质量改善。生长激素是垂体前叶激素,在睾丸有其受体。它可诱导产生胰岛素样生长因子-1,对生精有重要作用。目前在不育症的检查中并不常规作生长激素的测定。

睾丸性病因

导致不育的睾丸水平病因见表42-12。与多数睾丸前病因不同,目前睾丸源性不育大多为不可逆的。如果精液中无精子,辅助生殖技术可使患者获得生物学意义的后代。

42-12.不育症的睾丸原因

染色体性(Klinefelter综合征XXYXX性逆转,XYY综合征)

Noonan综合征(男性Turner综合征)

肌强直性营养不良

颓废睾丸综合征(双侧无睾症)

唯支持细胞综合征(生殖细胞发育不良)

Y染色体微缺失(DAZ

性腺毒素(放射,药物)

系统性疾病(肾功能衰竭、肝功能衰竭和镰状细胞贫血)

雄激素功能不足

睾丸损伤(睾丸炎、睾丸扭转和损伤)

隐睾

精索静脉曲张

特发性

染色体病因


染色体结构异常是男性不育症的明确原因。对1263例不育夫妇的研究中,染色体异常的检出率是6.2%。精子密度<10X106/ml者,染色体的异常率是11%,而无精子症患者染色体明显异常的发生率高达21%。基于上述原因,对严重少精症和无精子症患者,应行常染色体和性染色体的细胞遗传学分析。

A. 克氏综合征(Klinefelter syndrome)


Klinefelter
综合征是无精子症最常见的遗传学病因,约为14%(患病率为1/500男子)。该综合征经典的三联症是小而硬的睾丸、男乳女化和无精子症。其临床表现有性成熟延迟、身长过高、智力减退、静脉曲张、肥胖、糖尿病、白血病、性腺外生殖细胞肿瘤高发和乳癌(较正常男子高发20倍)。这种染色体数目异常的综合征,90%的患者携带1条多余的X染色体(47XXY),10%者为XXY/XY嵌合型。父子两代患该症的几率很少,但更多见嵌合型或轻症。该病患者的睾丸长径通常小于2.0cm,并且不超过3.5cm。睾丸活检显示精曲小管硬化和透明样变,间质细胞数目正常。血睾酮降低,而LHFSH显著增高,雌二醇水平也增高。由于睾酮水平随年龄增长而降低,因而该病患者需要雄激素替代治疗以维持雄性化和正常的性功能。

B. XX男性综合征(XX male syndrome)


XX
男性综合征是染色体结构和数目的异常,是Klinefelter综合征的变种。其临床表现是青春期出现男乳女化,成年时发生无精子症。该病患者的平均身高低于正常,并常见尿道下裂。男性内、外生殖器正常。智力缺陷的发生率也不增加。血LHFSH增高,睾酮降低或正常。睾丸活检显示生精缺失及纤维化病变,间质细胞聚集。该病最明确的原因是睾丸决定区SRY,由Y染色体异位至X染色体。如此,睾丸分化正常,但控制生精的基因仍在Y染色体上未异位,从而导致无精子症。

C. XYY综合征(XYY syndrome)


XYY
综合征的患病率与Klinefelter综合征类似,但其临床表现更加多样化。典型的XXY综合征患者具有进攻性或反社会性倾向。激素检查可见FSH水平高,而LH和睾酮正常。精液分析显示少精症或无精子症。睾丸活检结果有差异,但通常显示精子成熟障碍或唯支持细胞综合征。

其他综合征

A. Noonan综合征(Noonan syndrome)


也称为男性Turner综合征,Noonan综合征的临床特征与Turner综合征(45X)相似。但其染色体核型可能正常(46XY)或嵌合型(X/XY)。典型患者具有异形表象,如蹼状颈部、身材矮小、双耳下垂、眼距增宽和心血管异常等。出生时,75%的患者有隐睾表现,并对成年后的生育力有影响。如果睾丸已完全下降,患者则有可能生育。血FSHLH的水平取决于睾丸的功能状况。

C. 肌强直性营养不良(myotonic dystrophy)


肌强直性营养不良是成年发病的肌肉营养不良最常见的原因。除肌强直性异常,或肌肉收缩后舒张延迟外,该病患者通常有白内障、肌肉萎缩和多种内分泌疾病。大多数患者的睾丸萎缩,但有生育的报告。不育者FSHLH增高,而睾酮水平降低或正常。75%的患者精曲小管有损害。该病患者青春期发育正常,睾丸损害似乎发生在青春期后。

D. 颓废睾丸综合征(vanishing testis syndrome)


也称为双侧无睾症。颓废睾丸综合征罕见,患病率为0.005%。患者的双侧睾丸缺如,而由于睾酮缺乏导致性成熟障碍。睾丸缺如的原因是胚胎期睾丸扭转、创伤、血管损伤或感染。一般来说,在胚胎发育第14-16周时,睾丸的功能组织是必不可少的。因为在此期内Wolffian管生长发育,而Mullerian管抑制,并有男性外生殖器相应的生长发育。该病患者表现类无睾体形,但无男乳女化,染色体核型也正常。血LHFSH增高,睾酮水平极低。该型不育症无从治疗,患者需终身补充睾酮以维持其雄性化和性功能。

E. 唯支持细胞综合征(Stertoli-cell-only syndrome)


也被称为生殖细胞发育不良。唯支持细胞综合征的主要特征是无精子症男子睾丸内只有生精上皮的缺失。该病的发病有数种可能的原因,如遗传缺陷、生殖细胞先天性缺失和雄激素抵抗。唯支持细胞综合征患者的临床表现是雄性化正常,睾丸小而质地正常,无男乳女化。血睾酮和LH正常,FSH水平通常增高。综合征的含义是具体原因不清,因为性腺毒素如放射性离子、化疗和腮腺炎睾丸炎也可导致睾丸生殖细胞发育不全。该综合征尚无有效疗法。对部分患者,睾丸图阵式细针抽吸或多处活检可能发现精子,用于辅助生殖技术。

F. Y染色体微缺失(Y chromosome microdeletions


7%的少精症患者和13%的无精子症患者在Y染色体长臂(Yq)上存在结构变异。控制睾丸分化的睾丸决定区域基因是完整的,但在其它区域有明显缺失导致生精障碍。近期分子遗传技术的迅猛发展,使Y染色体的分析研究更成熟。目前观察的3个基因位点是推定AZF(无精症因子)候选区:AZFabc。最有前景的是AZFc,它包含了DAZ基因区域。在该区域内,DAZ至少有7个拷贝,编码RNA结合蛋白,调节着生殖细胞生成的减数分裂过程。DAZ的同源基因可见于许多其它动物,包括鼠和果蝇。血细胞的聚合酶链式反应可定量分析上述缺失。将来,精子DNA检测可能成为精液分析的组成部分。由于Y染色体微缺失的患者精液中可能存在精子,辅助生殖技术可能使这种遗传学异常传至后代。

生殖腺毒素

A. 射线

放射治疗对生精的影响已多有论述,其中大多来自近期才发表的,在原子时代进行的一系列非凡的试验。在1960年代对俄勒冈和华盛顿健康囚犯的试验中,CliftonBremner检查了放射性离子对精液质量和精子生成的影响。在输精管结扎切除术前,111名志愿者接受了不同剂量(7.5-600cGy)的照射。而后每周做1次精子数目分析,并作自身对照。结果发现,囚犯的精子数目与照射剂量呈负相关关系。放射剂量在15cGy时,精子数目显著减少,而剂量达到50cGy时,精子会暂时绝迹。放射剂量在400cGy时,80%4/5)的囚犯表现无精子症,并持续了40周。尽管影响很大,但多数囚犯的精子数目恢复至放射前水平。

放射后的睾丸组织检查显示,精原细胞是生殖细胞中对放射最敏感的细胞。由于睾丸组织对放射线的极度敏感性,因而后期的研究重点是在癌症放疗中如何保护睾丸。在有睾丸防护的腹部放疗中,估计仍有75cGy(平均)的射线照到睾丸上。但该剂量的放射似乎不会增加接受放疗患者后代先天性缺陷的发生率。

B. 药物

药物在上市前,通常要详细检测其潜在的生殖毒性作用。尽管如此,在准备受孕时仍应停止非必需的用药。一些生殖毒性药物见表42-13

42-13.与不育症相关的药物

钙通道阻滞剂


吡唑嘧啶醇

西米替丁


α-
受体阻滞剂

丙戊酸


硝基呋喃坦丁

螺旋内酯


锂离子

柳氮磺胺吡啶


抗精神病药物

秋水仙碱



三环抗抑郁药

上述药物可以通过不同的机制导致不育症。酮康唑、螺旋内酯和酒精抑制睾酮合成,而西米替丁是雄激素拮抗剂。毒品大麻、海洛因和美沙酮伴发睾酮水平降低。杀虫剂如二溴氯丙烷,可能有雌激素样作用。

肿瘤化疗的目标是杀灭快速的分裂细胞,其不良后果是对正常增殖组织的细胞毒性作用。分化中的精原细胞似乎对化疗最敏感。烷化剂如环磷酰胺、苯丁酸氮芥和氮芥是毒性最大的药物。化疗药物对生殖的毒性作用因其使用剂量和疗程,疾病的类型和分期,患者的年龄和健康状况,以及睾丸的基础功能的不同而异。尽管有生殖毒性作用,但化疗药物的诱变效应似乎不足以增加患者后代先天性缺陷和遗传相关疾病的发病率。然而,化疗患者应在治疗结束6个月后授(受)孕。

系统性疾病(Systemic disease)

A. 肾功能衰竭(renal failure)


尿毒症可伴发不育症、性欲减退、勃起功能障碍和男乳女化。该病患者性腺功能低下的原因尚无定论,可能是多因素的。睾酮水平降低,FSHLH增高,25%的患者催乳素增高。雌激素过多可能是性激素轴紊乱的原因之一。药物和尿毒症性神经病变可能导致了尿毒症相关性阳萎和性欲障碍。肾移植成功后,性腺功能低下通常能改善。

B. 肝硬变(liver cirrhosis)


肝功能衰竭相关的性腺功能低下可能有多种原因,其中造成肝衰竭的病因是重要因素。肝炎伴随的病毒血症和发热能影响精子生成。与其对肝脏的影响无关,过量酒精摄入能抑制睾丸内睾酮的合成。肝功能衰竭和肝硬变伴有睾丸萎缩、阳萎和男乳女化。血睾酮水平和代谢清除率降低;而由于雄激素转化雌激素(芳香化酶作用)增加,血雌激素水平增高。睾酮水平的降低并不伴有LHFSH成比例的增高,提示肝功能衰竭可能伴发HPG轴的抑制。

C. 镰状细胞疾病(sickle cell disease)


前已述及,镰状细胞疾病能导致垂体功能失调,原因可能是红细胞淤积和其所致的微梗塞。相同的机制也可见于睾丸组织,导致性腺功能低下。其结果是精子生成减少,睾酮水平降低。

雄激素功能障碍(Defective androgen activity)

外周雄激素抵抗有二种类型的缺陷:(1)由于还原酶的缺乏,雄激素合成减少;(2)雄激素受体缺乏。一般来说,上述异常均是单基因缺失的后果。图42-13展示了男性正常的发育流程,雄激素不敏感综合征就源于该流程的紊乱。

42-13.男性分化流程。该流程的紊乱导致雄激素不敏感综合征。MIFmullerian管抑制因子。

A. 5α-还原酶缺乏(5α-reductase deficiency)


5
α-还原酶缺乏时睾丸和wolffian管结构内生殖器发育正常而外生殖器发育不稳定。外生殖器发育不稳定的原因是先天性5α-还原酶缺乏,后者可将前列腺、精囊腺和外生殖器等雄激素敏感组织中的睾酮转化为双氢睾酮。截止目前,已报告5α-还原酶有29种突变形式。该病的诊断方法是测定尿液中睾酮代谢物的比值和生殖器皮肤成纤维细胞中5α-还原酶的表达。后者表达量的下降可确认5α-还原酶缺乏。尽管有人称下降的睾丸有精子生成,但该病患者尚无生育的报告。生育障碍的主要原因可能是外生殖器的功能异常。

B. 雄激素受体缺乏(androgen receptor deficiency)


雄激素受体缺乏是一种X连锁的遗传病,特征是雄激素抵抗。雄激素受体是一种[根据相关法规进行屏蔽]白,其表达缺失或功能异常可使睾酮或双氢睾酮无法与其结合并活化靶细胞基因。由于雄激素对组织无作用,因而内、外生殖器不受累。该病患者的生育状况取决于特殊的受体异常。有些患者(46XY的男子)的靶器官对雄激素完全抵抗,其临床表现有女性外生殖器和腹腔内睾丸。睾丸精曲小管发育不成熟,肿瘤的发生率也增高。如不行睾丸固定术,肿瘤的发生率则达10%-30%。该病患者的生育力丧失。雄激素受体缺陷较轻者可能表现为表象正常的不育者,精子生成存在但受损。目前还不清楚该病在不育症患者中确切的发生率。

睾丸损伤(Testis injury)

A. 睾丸炎(orchitis)


睾丸组织的炎症主要源自细菌感染的附睾-睾丸炎。腮腺炎睾丸炎时,睾丸也可发生病毒感染。睾丸炎可见于30%患腮腺炎的青春发动期后男子。睾丸萎缩是病毒性睾丸炎常见并有重要意义的后果,但它较少见于细菌感染。

B. 精索扭转
Torsion


继发于精索扭转的睾丸缺血性损伤,在青春期前儿童和青春发动早期少年中并不少见。如果精索扭转能在发病后6小时内得到诊断并手术纠正,睾丸功能则通常可以保留。精索扭转可导致睾丸抗原在自身免疫系统的接种,为日后的免疫性不育症埋下隐患。现已认识到,扭转睾丸对侧的健睾也可能有组织学异常的表现。但尚不清楚该种变化与精索扭转有关,或是与扭转前睾丸已存在的异常有关。

C. 睾丸创伤(Trauma)


由于其免疫状况特殊(免疫豁免区),睾丸损伤除导致组织萎缩外,还可激发异常的免疫反应。两者均可引发不育症。对睾丸损伤导致的白膜破裂应探查并予以修补,减少睾丸组织暴露的机会。

隐睾(crytorchidism)


睾丸下降不全是极为常见的泌尿系统疾病,1岁男孩的发病率为0.8%。该病被视为发育缺陷,患侧睾丸发生肿瘤的危险性也高。尽管出生时隐睾的组织形态学正常,但在2岁时常见早期生殖细胞数目的减少。对正常下降的对侧睾丸而言,其生殖细胞异常的危险性也增高。由此可见,无论单侧或双侧,隐睾患者均有发生不育症的危险。预防性的睾丸固定术一般在2岁时施行,便于发现睾丸肿瘤。目前仍不清楚睾丸固定术能否改变隐睾患者的生育潜力。

精索静脉曲张(varicocele)

精索静脉曲张是阴囊蔓状静脉丛静脉的扩张和迂曲,是男性不育症中最宜手术矫正的病因。精索静脉曲张常在青春期发病,极少见于10岁以下儿童。左侧精索静脉曲张可见于15%的正常青年男子,而其在不育症患者中的发病率近40%。双侧精索静脉曲张在正常男性中少见(<10%),但在不育男子中可达20%。精索静脉曲张通常不会自然消失,其诊断的核心依赖于准确的体格检查。

左侧精索静脉曲张高发有其解剖学基础,如左侧精索内静脉较右侧长,并以直角方式汇入左肾静脉。特殊的解剖结构使男子在立位时精索内静脉压力增高,并传至左侧阴囊静脉,导致血液逆流入蔓状静脉丛。而右侧精索内静脉以斜角方式汇入下腔静脉。

精索静脉曲张可伴发睾丸萎缩,而且手术已证明可以逆转成年人的萎缩病变。精索静脉曲张会影响精液质量是不争的事实。MacLeodGold以传统的精液分析方法证明,精索静脉曲张可造成精子数目和活动力下降,精子形态异常。精液分析中的异常发现是对不育男子施行精索静脉曲张手术的主要指征。

精索静脉曲张对睾丸影响的精确机制尚不清楚。有数种理论解释,可能是多种因素的综合作用导致了不育。垂体-性腺轴的功能失调、肾及肾上腺代谢物通过精索内静脉的逆流、静脉内静水压的增加和静脉逆流等也是精索静脉曲张影响睾丸功能的可能机制。精索静脉曲张影响睾丸功能最引人瞩目的理论是海绵体热血包绕睾丸,干扰了其正常的热交换平衡,导致睾丸内温度上升,生精发生抑制。

特发性病因


据统计,至少有25%-50%的男性不育症无确切病因。伴随我们知识的积累,遗传性或环境性因素可能解释多数病例的原因。

睾丸后病因(表42-14

42-14.不育症的睾丸后原因

生殖道梗阻


先天性阻塞

先天性输精管缺如(CAVD

杨氏综合征

特发性附睾梗阻

多囊性肾疾病

射精管梗阻


获得性阻塞

输精管结扎切除术

疝手术

感染


功能性阻塞

交感神经损伤

药物性

精子功能或运动障碍

鞭毛不动综合征

成熟缺陷

免疫性不育

感染

性交障碍

阳萎

尿道下裂


时间和频率

生殖道梗阻(Reproductive tract obstruction)


生殖道的睾丸后组成部分包括附睾、输精管、精囊腺和相关的射精管道。

A. 先天性阻塞(Congenital blockages)

18. 囊性纤维化(Cystic fibrosis-囊性纤维化(CF)是美国最常见的常染色体隐性遗传病,可以致命。该病伴有液体和电解质异常(异常的氯-汗试验),并表现慢性肺阻塞和感染、胰腺功能不足和不育症。98%的囊性纤维化患者表现部分性附睾缺如,输精管、精囊腺和射精管萎缩或完全缺如,导致精道梗阻。该病患者的精子生成正常。先天性输精管缺如占不育症病因的1%-2%,体格检查会发现单侧或双侧输精管不可触及。与囊性纤维化相同,先天性输精管缺如患者精道的其它部分也可能异常,并难以重建。尽管多数患者无囊性纤维化的临床表现,但该病仍与囊性纤维化相关,65%的患者会检出CF基因突变。此外,有15%的患者会发生肾脏畸形,多为单侧发育不良。

22. 扬氏综合征(Young syndrome)-扬氏综合征有三联征:慢性鼻窦炎、支气管扩张和梗阻性无精子症。精道梗阻的部位在附睾。该病的病理生理学机制尚不明了,但可能涉及纤毛功能或粘液质量的异常。尽管精子生成通常正常,但重建手术的成功率较低。

25. 特发性附睾梗阻(Idiopathic obstruction)-特发性附睾梗阻在正常男子中是一种相对少见的异常。近期有证据表明,该种异常与囊性纤维化相关,因为其中1/3的患者可能存在CF基因突变。

29. 成人多囊肾疾病(Adult polycystic kidney disease)-成人多囊肾疾病是一种常染色体显性遗传病,表现为肾脏、肝脏、脾脏、胰腺、附睾、精囊腺和睾丸的多发囊肿。该病常在20-30岁时发作,表现为腹痛、高血压和肾功能衰竭。成人多囊肾疾病患者不育的原因是附睾或精囊腺的梗阻性囊肿。

34. 射精管阻塞(Blockage of the ejaculatory ducts)-连接输精管、精囊腺与尿道的胶原性双管(射精管)的梗阻称为射精管阻塞。5%的无精子症病因是射精管阻塞。射精管阻塞的原因可以是先天性的,如mullerian管(小囊状的)囊肿、wolffian管(憩室)囊肿或闭锁,也可是获得性的如精囊结石或手术、炎症导致的癍痕组织等。该病的临床表现有血精、痛性射精或不育症。射精管阻塞的诊断依据是精液量少,精囊腺或射精管扩张(TRUS检出)。

B. 获得性阻塞(Acquired blockages)

4.
输精管结扎切除术(Vasectomy)-在美国,每年要施行750000例绝育性输精管结扎切除术。其中5%的患者接受输精管复通术,主要原因是再婚。

6.
腹股沟及疝手术(Groin and hernia surgery-腹股沟及疝手术会使1%的患者发生腹股沟段输精管的阻塞。应注意的是疝修补时应用的Marlex网片会增加输精管周的炎症反应,增加输精管阻塞的机会。

8.
细菌感染(Bacterial infections)-细菌感染(35岁以上为大肠杆菌)或衣原体感染(年轻患者)可能累及附睾,造成癍痕和梗阻。

C. 功能性阻塞(Functional blockages)

除生理性梗阻外,精囊腺还可能发生功能性阻塞。功能性阻塞的原因是神经损伤或用药等,干扰精囊腺或输精管平滑肌的收缩。影响射精的神经损伤的经典原因是睾丸肿瘤的腹膜后淋巴结切除术。该手术可导致逆向射精或不射精,取决于其对交感神经节后纤维的损伤程度。发自脊髓胸腰段的交感神经经腹主动脉表面下行,在盆腔汇合形成下腹神经丛,控制泌精过程。多发性硬化和糖尿病也可导致射精障碍。

动物模型研究结果显示,精囊腺由平滑肌构成,能象膀胱一样收缩。由此可以想象,精囊腺功能失调可能使部分患者发生射精管阻塞。能导致射精障碍的药物见表42-5

精子功能或运动障碍(Disorders of sperm function or motility)

B. 纤毛不动综合征 (Immotile cilia syndromes)


纤毛不动综合征是一组不同原因的疾病(发病率0.005%),其精子运动力降低或丧失。精子运动障碍的原因是其运动器或轴突的异常。在正常的精子尾部内,由9对外周微管环绕1对中央微管,并靠达因臂(ATP酶)连结,控制着微管和精子尾部的运动。达因臂的多种缺陷可导致纤毛和精子活动障碍。Kartagener综合征是该病的一个亚型(发病率0.0025%),表现有慢性鼻窦炎、支气管扩张和位置逆转三联征。多数纤毛不动综合征病例在儿童期因呼吸或鼻窦问题而确诊。视网膜和耳内存在的纤毛发生缺陷,可导致Usher综合征的色素性视网膜炎和耳聋。纤毛不动综合征患者的特征性表现是,精子有活力但不运动,精子数目正常。精子核内容不受影响。该病的诊断有赖于电子显微镜检查。

C. 成熟障碍(Maturation defects)


输精管复通后,精子数目可以正常,但其活动力常低下。据推测,发生这一现象的原因是,输精管切除术导致的附睾内梗阻性高压和功能障碍。因此,精子在通过附睾时未获得正常的成熟和运动能力。

E. 免疫性不育(Immunologic infertility)

自身免疫性不育症在不育夫妇的病因中占10%。睾丸是一个奇异的器官,其中的精子具有高度的抗原性,但能与宿主共存。其原因是在睾丸内,由血睾屏障和局部调低的细胞免疫构成了免疫豁免区。在输精管结扎切除术、睾丸扭转或睾丸活检后,精子抗原暴露而引发病理性免疫应答,导致了自身免疫性不育症。

接受不育症检查的患者中,3%-12%的患者存在抗精子抗体(ASA)。ASA可能干扰精子的运输或精卵结合,还能引起精子聚集或凝集,抑制精子运动。ASA还可能阻碍精子与卵子的结合。目前已有多种方法检测抗精子抗体。最常用的方法之一是,以包被抗人抗体的聚丙烯氨头与精子混合,聚丙烯氨头与精子附着提示有抗体存在。

F. 感染(Infection


能导致生殖道感染的最常见的病原体见表42-10。感染的精液中可有活化白细胞的多种产物。精液中的白细胞与能损害精子膜的过氧化阴离子、过氧化氢和氢氧基(活性氧)等显著相关。由于精子的胞浆很少,抗氧化能力低,因而对氧化应激反应高度敏感。精子氧化损伤的程度与其功能丧失相关。尽管流行病学调查发现,生殖道感染与不育症有联系,但具体微生物与不育症的相关性尚不清楚。非对照研究提示感染治疗后妊娠率改善,但未被对照研究证实。重要的是应明白,精液通过尿道时常被细菌污染。

性交障碍(Disorders of Coitus)

A. 阳痿(Impotence)


性欲减退或阳萎等性功能障碍是不育症的常见原因。男性激素检查能发现性功能障碍的器质性原因。大多数因生育要求迫切而导致的境遇性阳萎,可以通过性咨询治疗解决。

B. 尿道下裂(Hypospadias)


解剖学异常如尿道下裂,可使输送精液距宫颈过远,导致不育症。

C. 性交时间与频率


对性交时间和频率等简单问题,可以通过改变不育夫妇的性习惯而纠正。在围排卵期,适当的性交频率为1/2天。女方可以通过测量并记录基础体温曲线,来计算下次排卵的时间。测量排卵前尿LH峰值的家用测试盒也有效。应告知不育夫妇,在性交时尽量避免使用润滑剂。准备生育期间,最好停用非必需药物。其它生殖毒性因素包括规律性桑那、热水浴、卷烟、可卡因、大麻和过量的酒精。


男性不育症的治疗

手术治疗


手术在男性不育症治疗中的作用已得到确认,与高技术方法相比,它也具有更好的费用-疗效比。手术还能矫正特殊的病理生理异常,可使生育在家中完成,而不是实验室。

显微外科技术在泌尿科的应用

显微外科的发展依赖于以下三方面的进展:首先是手术显微镜更加精巧,其次是微型缝线和缝针更精细,再有就是手术器械更小,更精巧。在泌尿外科领域,显微外科技术最早应用于肾移植和输精管复通。显微外科技术借助于珠宝商店的镊钳和人的头发悄然起步,目前已达到很高的水平。

尽管有上述的进展,显微外科技术在泌尿外科领域仍是挑战性最强的技术之一。

精索静脉曲张

虽然多数的精索静脉曲张患者可以生育,但该病与不育的关系已经实验性、回顾性和前瞻性研究所证实。精索静脉曲张有数种疗法,既有手术疗法也有非手术疗法。手术疗法有,经腹膜后、腹股沟或腹股沟下静脉结扎切除术,或经腹腔镜静脉结扎切除术。非手术疗法是经皮精索内静脉栓塞。所有治疗的共同目标是消除精索内静脉的血液逆流。精索静脉曲张治疗的效果评价项目包括治疗成功率(精液改善和妊娠率)、治疗费用、治疗后恢复状况(止痛剂应用,恢复工作或其他活动的时间)和其它相关指标。三种常用疗法的效果比较见表42-15

42-15.
精索静脉曲张治疗:效果的比较

治疗

比较参数
结扎切除
腹腔镜
经皮栓塞

精液改善
66%
50%-70%
60%

妊娠率
35%
12%-32%
10%-50%

复发率
0-15%
5%-25%
0%-10%

技术性失败率
极少

10%-15%

止痛剂
9.4
11
极少

恢复工作时间()5.0
5.3
1


应注意的是,如果采取观察等待,精索静脉曲张夫妇的自然妊娠率为16%。如采取体外授精,该病夫妇的妊娠率可达35%。三种疗法总的并发症发生率分别是:结扎切除术,1%;腹腔镜手术,4%;经皮栓塞,10%-15%。经皮栓塞的主要问题是技术性失败率高,即无法介入精索内静脉并栓塞之。

输精管吻合术

在美国,每年要施行约35000例输精管复通术。其主要原因是再婚和想要多子。也有个别不幸者的孩子夭折后,想再生一个子女。精道感染、畸形、损伤和既往的手术等也可能成为输精管复通术或附睾输精管吻合术的适应症。对性激素和睾丸体积均正常的无精子症,应考虑精道梗阻的诊断。

输精管吻合术的方法有数种,没有证据表明其中有优劣之分。但若借助于显微镜,则手术的成功率更高。在通常情况下,采用的是单层或严密的双层吻合方法(图42-14)。尽管方法不同,但医生的经验是关系手术成功的最重要的因素。取决于上述因素,95%或更多的患者在输精管吻合术后能获得精子。如果输精管结扎切除位置以下精浆中无精子存在,则附睾管内可能存在问题。输精管结扎切除术后的时间越长,其近段的回压就越大。回压过高会导致精道中最薄弱的,长达18英尺的附睾管发生爆裂。附睾管爆裂在愈合时,又可造成管腔的阻塞。在这种情况下,输精管必须与爆裂以上部位的附睾管吻合,以便精子顺利进入生殖道。该术式称为附睾输精管吻合术,大约60%-65%的患者在术后可获得精子。伴随手术技术和设备的改进,上述成功率在近年又有所提高。

输精管吻合术的成功取决于于医生和患者两方面的因素,而妊娠则牵扯到第三方因素。输精管复通后,67%精子数目正常的患者可使其妻子受孕。在手术前深入了解女方的生殖健康状况也是很重要的。影响精道显微手术成功率的其它因素有:(1)复通前的精液质量异常;(230%的输精管切除术后患者有抗精抗体存在;(3)术后在吻合部位发生癍痕,形成新的梗阻;(4)输精管梗阻时间过长,附睾功能受损,精子成熟障碍。

42-14.两层法输精管显微吻合术。A:用10-0的尼龙线缝合输精管腔后壁,包含粘膜和粘膜下组织;B:缝合输精管前壁的粘膜层;C:最后,用9-0的尼龙线缝合输精管壁的浆膜层,完成吻合术。

射精管梗阻

在过去的20余年里,经尿道射精管切开术已被用于缓解疼痛。近期发现,5%的无精子症的病因是射精管梗阻。精液量少于2ml,精液中无精子或果糖时,应考虑射精管梗阻。临床判断可以通过TRUS检查证实,表现是精囊和射精管扩张。对有性交不适、反复血精或不育症的患者,应考虑射精管梗阻。

经尿道射精管切开术在膀胱镜下进行(图42-15),放入切除镜和电切环,在中线处切除精阜。由于切除部位在前列腺尖部,靠近尿道外扩约肌和直肠,因而应细致定位切除镜,避免损伤。经尿道射精管切开术后,性交后疼痛的远期缓解率可达60%。该手术还可有效治疗血精症,但无确切的临床观察证据。数项研究结果显示,65%-70%的不育者在经尿道射精管切开术后精液质量显著改善,20%-30%的患者妻子受孕。经尿道射精管切开术的多数合并症为自限性的,包括血精、血尿、尿路感染、附睾炎和精液稀薄。罕见的合并症有逆向射精、直肠穿孔和尿失禁。

42-15.
经尿道射精管切开术。在膀胱镜下,以电切环切除射精管开口处的精阜,开放压迫射精管的囊肿。

电刺激取精术

泌精和射精障碍最常发生于脊髓损伤的患者(在美国每年有10000例),也可见于盆腔或腹膜后手术损伤交感神经的患者。利用直肠电刺激探头,可控性地刺激盆腔交感神经,引发输精管、精囊腺和前列腺收缩的射精反射。从尿道外口或膀胱(电刺激取精多见逆向射精)收集精液,而后用于辅助生殖技术。

对腹膜后手术或脊髓损伤后不射精者,电刺激取精术的成功率是很高的。以该法取出的精子活动力降低,但与电刺激或热效应无关。T5水平以上的脊髓损伤者,常可以通过阴茎高频振动刺激取精,称为振动刺激取精术。教会患者使用频率为100c/s,振幅为2 mm -3mm的手持振动仪,在家中取精,作宫颈管人工授精。

精子获取

对精道缺如或无法手术重建,而导致精子转运障碍者,可采取精子获取术。输精管发育不全和输精管复通术失败者均是该法的适应症。取精术是采用显微技术,在输精管、附睾和睾丸中获取精子。获取的精子,要通过体外授精的方式才能生育。其成功率最终取决于涉及夫妇双方的辅助生殖项目。获取自睾丸和附睾的精子,需作单精子卵泡浆内注射(ICSI)。精子获取术的前提是睾丸内有精子生成,检查的方法有激素测定、睾丸体积测量和更直接的睾丸活检。

42-16.取精的来源与辅助生殖技术

取精术
取精源
体外授精
微操作

输精管取精术
输精管
通常

附睾取精术
附睾

睾丸活检
睾丸


A.输精管取精


取阴囊切口,借助手术显微镜切开输精管,将溢出的精子吸入培养基中。获取到足量精子(10-20X106以上)后,以显微缝合关闭输精管。由于其已通过附睾,完成了成熟过程,因而取自输精管的精子最成熟,授精力最强。

B.附睾取精

如果输精管缺如或癍痕化,无法取精,则需自附睾取精。精子可直接取自单条附睾管(图42-16)。取精后,以显微缝合方式关闭附睾管。附睾精子不及输精管精子成熟,因而需ICSI授精。取自附睾的精子的授精率和妊娠率分别可达65%50%,并因精子和卵子质量的不同而异。

42-16.附睾显微取精术。在阴囊开小窗,以小拉钩牵引暴露。放大20倍后,切开附睾,分离并切开单条附睾管,获取的精子用于体外授精。

C.睾丸取精


最近发展起来的取精法是睾丸取精术。始于1995年的该术式,其意义在于证实,精子无须通过附睾成熟即能授精。对重建失败的附睾梗阻者,或睾丸功能严重障碍者(精子数目太少,不足以出现在精液中),可采取睾丸取精术。睾丸取精术是按睾丸活检术的方法,取一小块睾丸组织,而后在实验室内将精子与其它细胞分离。睾丸精子的卵子受精率(50%-65%)和妊娠率(40%-50%)较高。

睾丸固定术

睾丸下降不全在1岁儿童的发生率为0.8%,此后自然下降至阴囊的可能性也很小。尽管睾丸固定术最重要的目的是使隐睾肿瘤的检出率更高,但保存生育力是另一个,并有争议的理由。组织学研究发现,出生至2岁间,隐睾内的精原细胞数目显著减少。尽管缺乏证据,但目前建议隐睾手术应在2岁前施行,以防止生殖细胞的退化。由于精子可以取自小而衰竭的睾丸并用于辅助生殖,因而对隐睾患者而言,应尽可能采取睾丸固定术,而非睾丸切除术。

睾丸扭转是泌尿外科急症。来自动物的(不是人体),有重要意义的研究资料显示,扭转睾丸对侧的睾也可能受累,从而导致不育症。这种现象称为易感性睾丸病sympathetic orchidopathia,据推测与免疫反应有关。由此而来,建议对无活力的扭转睾丸应及时切除。然而,随着辅助生殖技术的发展,上述建议应重新考虑。

垂体腺瘤切除


垂体腺瘤导致的血清催乳素水平增高,可以通过药物或手术方式治疗。如果腺瘤在影像检查中显像(巨腺瘤),则可采取经蝶窦腺瘤切除术。如腺瘤不显像(微腺瘤),可用多巴胺激动剂溴隐停等治疗。

非手术治疗

特异性治疗


特异性治疗的目标是纠正已知的病理生理学异常,改善生育力。在所有不育症的治疗方法中,特异性治疗的疗效-费用比较高。

A. 脓精症
Pyospermia

精液中白细胞数目增多称为脓精症,与下述情况有关:(1)生殖道亚临床感染;(2)精液中活性氧增高;(3)精子功能和生育力减退。精子的胞浆少,抗氧化能力低,因而其对感染引发的氧化应激反应高度敏感。对无明显细菌感染的脓精症的治疗,仍有争议。患者检查的重点是性传播疾病、尿道分泌物、前列腺炎或附睾炎。其中包括了前列腺液的白细胞检查,尿道分泌物的衣原体和支原体检查。使用广谱抗生素,如强力霉素和增效联磺,可以降低精液中白细胞浓度,改善精子功能,增加妊娠率。通常女方也应治疗。

对明确来源于前列腺的脓精症(前列腺液中白细胞数>20/高倍镜视野),频繁射精(1/3天内)和强力霉素联合应用的疗效更持久更高(55%),高于单一治疗(5%-17%)。不断积累的证据表明,抗氧化维生素(ACE)及其它抗氧化剂有助于中和脓精症患者精液中的活性氧,改善精子的活动力。

B. 性交治疗

单纯调整性交时间和频率,去除性腺毒素即可改善患者的生育力。其中重要的环节是测量并记录女方的基础体温表,并测试尿液LH峰值(排卵前24h内),以确定排卵日。由于精子会暂存于宫颈粘液中48h,并不断释放,因而性交无须与排卵同时进行,以减少精神负担。最佳建议是,在排卵期每2天性交1次。性交时尽可能避免使用润滑剂,必用时,植物油、橄榄油和石油胶是最安全的。

射精时膀胱颈关闭障碍,可导致逆向射精。射精后尿液发现精子可确定诊断,并可用交感拟似药物治疗。约30%的患者可能获得不同程度的疗效。在射精前数天开始服药,使用丙咪嗪(25mg-50mg,每日2次),Nasal-D(每日2次),Ornade(每日2次)和Sudafed Plus60mg,每日4次)等治疗均取得了成功。上述药物的副反应限制了其疗效。对药物治疗失败者,可以获取膀胱内精子,行宫腔内人工授精。对射精时间与配偶不匹配的早泄患者,性治疗和三环类抗抑郁药,百优解,或其它5羟色胺再摄取抑制剂的疗效良好。

D. 免疫性不育


抗精子抗体导致的不育症,是一个复杂的问题。其现有的疗法有肾上腺皮质激素免疫抑制、精子洗涤、宫腔内人工授精(IUI)、体外授精(IVF)和单精子卵泡浆内注射(ICSI)(表42-17)。免疫抑制治疗的理论基础是,皮质激素可降低过度活跃的免疫反应,减少抗精抗体的产生。宫腔内人工授精,可使更多的精子接近卵子。该术式的妊娠率为10%-15%。辅助生殖技术如IVFICSI,对解决该症的生育障碍也非常有效。一般来说,精子抗体携带率超过50%时,应启动治疗。此外,抗精子头部和中段的抗体较抗精子尾的抗体,与不育的关系更密切。因为抗精抗体常与精道梗阻相伴,应予探查并矫正。由于在动物模型中已模拟出人体的免疫性不育症,因而对该症的发生原因和治疗方法的兴趣已被重新唤起。

E. 内科治疗


特异性激素治疗,对导致不育的内分泌性疾病有效。特异性激素治疗的目标是逆转已明确的病理生理异常,而经验性激素治疗的目标不确切,或疗效未经证实。

1.高催乳素血症-男性正常的催乳素水平,有助于维持睾丸内高水平的睾酮,并影响附属性腺的生长和分泌。高催乳素血症可干扰GnRH的周期性释放,消除促性腺激素的脉冲式分泌。如果腺瘤在影像检查中显像,则可采取经蝶窦腺瘤切除术。如腺瘤不显像,可用溴隐停(5mg-10mg/日)治疗。以恢复垂体激素的平衡。

2.甲状腺功能低下-甲状腺激素的过高或过低,均会影响精子生成。调查报告称,甲状腺功能障碍导致的不育症占总病因的0.5%,但治疗效果非常好。补充过少的甲状腺激素,或去除过多的甲状腺激素,对治疗不育症均有效。由于该病的临床表现突出,因而在不育症检查中,无需常规行甲状腺检查。

3.先天性肾上腺发育不全(Congenital adrenal hyperplasia-大多数情况下,是21-羟化酶的缺乏,皮质醇产生不足。由于雄激素过多,抑制垂体促性腺激素的分泌,使睾丸成熟障碍。该病罕见,常表现青春期提前,应进行细致的实验室检察。无论男女,该病及其相伴的不育症,均以皮质激素治疗。

4.睾酮过多或缺乏-Kallmann综合征患者缺乏GnRH,不足以维持正常的垂体功能。该病伴发的不育症,可以hCG1000U-2000U3/周)和重组FSH75U2/周),替代LHFSH治疗,效果极好。也可以用移动泵,以脉冲方式注射GnRH25ng-50ng/kg/2h)。垂体疾病伴发的睾丸功能不全,对GnRH治疗反应不佳,而对hCG和人绝经期促性腺激素的治疗反应好。生殖性类无睾综合征或单纯LH缺乏患者,对hCG单独治疗的反应好。一般在治疗启动后9-12个月,精液中可见到精子。由于注射治疗疗程长,方案复杂,费用较高,因而建议冻存活动精子。合成甾体是造成睾丸功能不全常见的,未被广泛认识的原因。外源性睾酮及其代谢物过多,能抑制垂体-性腺轴的功能和精子生成。作为第一步,患者应停止使用激素,使激素平衡恢复正常。二线治疗是用hCGFSH,对睾丸进行刺激,用法类似于Kallmann综合征。

经验性内科治疗


至少有25%的不育者,难以明确病因。由于这些患者的病理生理学异常不确切,因而称为特发性不育症。还有一类患者,虽然不育的病因已明确,但尚无特效疗法。上述两类患者,均是经验性内科治疗的适应症。经验性内科治疗是纠正不确切的病理状态,或其疗效未经证实。有鉴于此,重要的是制订治疗的时间限度,以确定患者何时终止经验性治疗,改用其它疗法。

A. 枸橼酸克罗米酚


枸橼酸克罗米酚是一种合成的非甾体药物,与雌激素竞争性结合下丘脑和垂体的雌激素受体。它可阻断正常低水平雌激素对下丘脑和垂体的抑制作用,增加GnRHLHFSH的释放,最终使睾酮合成和精子生成功能增强。克罗米酚治疗主要针对特发性少精子症,对精子活动力低下者效果欠佳。剂量是连续服用(12.5mg-50mg/d)或每月停5天。在治疗中,每2-4周复查一次血促性腺激素和睾酮水平,以调整药物剂量,控制睾酮在正常水平内。睾酮水平高于正常,会影响精液质量。如果精液质量在6个月的治疗观察期内无改善,则应终止治疗。自1964年以来,尽管已有30份有关克罗米酚的研究报告发表,但对照研究很少。一般来说,声称克罗米酚效果与安慰剂相当的报告,与表明其能改善精子密度和妊娠率的报告一样多。还有研究报告,克罗米酚治疗能降低精子密度。

B. 托马西酚


托马西酚常被用于女性转移性乳腺癌的治疗。该药也是抗雌激素制剂,作用与克罗米酚类似,但其雌激素样作用低于后者。托马西酚的适应症也是特发性少精症,剂量是10mg-15mg,每日2次,连续3个月-6个月。治疗开始后,每2-4周检测1次血睾酮、LHFSH水平。治疗后3个月及以后定期检查精液常规。

C. 激肽释放酶


激肽释放酶-激肽系统涉及组织增殖,凝血机制和补体系统。该系统的成员也存在于男性生殖道分泌液中,可能参与精子活动的诱导和精子生成的刺激。激肽释放酶是一种胰源性酶,可以催化激肽原变为激肽。激肽释放酶用于特发性少精症的目的是增加精子代谢和睾丸血流,刺激附属性腺的分泌。在欧洲,猪胰激肽释放酶(600IU/天)已被用于治疗精子活动力低下。近期报告的一项对照性临床研究(90例)结果显示,激肽释放酶治疗组患者的精子密度、精子活动力和精子前向运动,均显著改善。治疗组的妊娠率可达38%,高于对照组的16%

D. 抗氧化治疗


有证据表明,40%的不育者生殖道内的活性氧水平增高。这些活性氧(OHO2根和过氧化氢)能导致脂质过氧化反应,损害精子膜。清除活性氧的治疗可以保护精子,免受氧化损害。谷胱甘肽600mg/天,连续3个月-6个月;或维生素E400U-1200U/天。抗氧化治疗对精浆活性氧水平增高的不育者有利。

E. 生长激素


不断有证据显示,生长激素-诱导型胰岛素样生长因子-1,对精子生成可能有重要的调节作用。近期在欧洲进行的生长激素治疗不育症研究中,精子成熟停滞和无精子症患者的精液中均出现了可计数的精子。生长激素或其释放因子,可能成为少精症有效的新疗法。

辅助生殖技术


如果手术或内科治疗均不能解决生育障碍,则可选择辅助生殖技术完成受孕。

宫腔内人工授精


宫腔内人工授精(IUI)是将洗涤后的精液,越过宫颈屏障,直接置入宫腔内。IUI的主要适应症是宫颈因素的不育症,以及少精症、免疫性不育症和精液输送障碍(如尿道下裂)等。为保证疗效,IUI要求精液中至少应有5-40X106的活动精子。宫腔内人工授精的成功率差别很大,与女方的生殖潜力直接相关。对于男性不育症,每个IUI治疗周期的妊娠率在8%-16%之间。采用超声和尿检监测排卵,可以提高IUI的成功率。

体外授精(IVF)和卵泡浆内单精注射(ICSI)(图42-17


体外授精是一项比IUI更复杂的技术,更多地去除了精子在女性生殖道遭遇的艰难险阻。IVF包括了控制性促排卵,和在正常的排卵前,由超声引导经阴道获取卵泡等过程。获取的卵子在有盖培养皿中,由5X105-50X105 个精子授精。该项技术可以解决精子密度低的中、重度不育症的生育障碍。最近,在IVF的基础上又有革命性进展,即精子的显微注射技术,或ICSI。卵子受精所需的活精子由数十万减少到1个。ICSI技术的开展,促进了针对无精子症患者的取精术的发展。该技术同时也推动了泌尿外科医生,使其超越精液范畴,在男性生殖道内探求精子,以协助患者完成生物学意义的妊娠。目前,精子的来源涵盖了输精管、附睾和睾丸。需要注意的两点是:(1IVFICSI可能避免了许多自然受精中的自然选择屏障,使导致不育的异常缺陷传至后代。这是一个伦理学的大问题,特别是如Klinefelter综合征等X连锁疾病,可能在其孙子辈重现,导致可治疗的男性不育症。(2)近期的资料显示,利用该技术生育的后代,其性染色体的异常率,较自然妊娠的后代高4倍。

42-17.卵泡浆内精子注射技术。(上图)显微镜下,一个成熟的卵泡(左)正准备接受显微管中的精子(箭头)注射。(下图)显微管已插入卵泡,将精子释放入泡浆内。

胚胎种植前基因诊断


胚胎种植前基因诊断是一项高度特殊化的检查方法,可以精确地确定胚胎的遗传学常态。有些患者,通过IVFICSI技术,可能将可遗传的,并危及生命的疾病传至后代。胚胎种植前基因诊断,是从有盖培养皿中的早期胚胎上获取单个细胞。然后检测获取自细胞的遗传物质,以确定受检胚胎是否携带了异常的染色体或基因。借助于胚胎种植前基因诊断,IVFICSI产生的早期胚胎可以接受单独检查,确定是否存在可疑的遗传特征。由于其实时的特性,能在24h内确定是否进行胚胎移植,以确保致命性疾病不被下传。很显然,从胚胎上获取数个细胞,不会损害多数胚胎的存活和正常发育。

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  • yzjsxzsn+1[img][/img]谢谢
  • czzsy+1感谢支持!感谢分享!
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发表于 2016-5-19 18:45 | 显示全部楼层
谢谢楼主的分享,内容很精彩
发表于 2016-7-10 20:41 | 显示全部楼层
感谢。学习了
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