子宫内膜异位症的药物治疗（一）

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张绍芬 复旦大学附属妇产科医院 妇产科  主任医师/教授

子宫内膜异位症（内异症）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫内膜以外部位出现、生长、浸润、反复出血，可形成结节及包块、引起疼痛和不育等。内异症是育龄妇女的多发病，发病率15%，并有明显上升趋势；其特点表现为：①症状与体征及疾病的严重性不成比例。②病变广泛，形态多样。③极具浸润性，可形成广泛而严重的粘连。④具有激素依赖性，易于复发。这些特点使内异症治疗甚为棘手，如何规范化及个体化地对患者进行治疗，使患者取得最理想的治疗效果，是我们应该深入研究与探讨的问题。手术治疗在内异症治疗中具有重要地位，药物治疗也同样是不可或缺的。手术与药物的联合治疗有时更可能取得事半功倍的效果。这里我想重点讲述内异症药物治疗的相关问题，首先介绍内异症常用药物及其作用机制，下一节将介绍几种难治性内异症的药物治疗。

药物治疗目的是抑制卵巢功能，阻止内异症进展，减少内异症病灶的活性以及减少粘连的形成。选择药物时应了解；药物治疗应用于基本确诊的病例，不主张长期“试验性治疗”；应针对患者病情特点，患者意愿及经济能力规范化及个体化应用，以取得最大疗效。

一、非甾体抗炎药物（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDS）

一种前列腺素合成酶抑制剂，通过抑制环氧化酶降低子宫局部前列腺素水平，以及改变PGE2、PGF2a和PGI2、TXA2之间的比例而减少疼痛。常用药物如消炎痛口服用药及**栓剂等。常见副作用有头痛及胃肠功能紊乱。该药物虽有镇痛疗效，但对内异症病灶无改善作用，故不宜长期用药。

二、口服避孕药  

为低剂量高效孕激素和炔雌醇的复合片，通过阻断卵泡发育，减少雌激素的产生，使子宫内膜萎缩、减少经血倒流、缓介内异症疼痛症状并使异位内膜萎缩，减少经量。目前可为治疗痛经的一线药物，副作用较少，可有消化道症状或肝功能异常，此外有应用避孕药禁忌证者不适用。

三、孕激素

可造成内膜组织蜕膜样改变，最终导致内膜萎缩，同时可负反馈抑制下丘脑－垂体－卵巢轴。常用制剂有：甲羟孕酮每日口服30mg；炔诺酮每日口服5mg，甲地孕酮(megestrol)每日口服40mg等。亦可采用甲羟孕酮避孕针(depo-provera)150mg肌注，每月1次；应持续应用6个月。应用左炔诺孕酮（levonorgestrel）宫内释放系统（曼月乐环）一年也可取得满意效果。也有认为长效针剂及曼月乐环可以用于长期治疗疼痛症状（>2年）。曼月乐环每天释放20µg左炔诺孕酮，子宫局部浓度较高，而全身副反应轻。有效期5年。开始治疗6个月内可能有不规则**流血，逐步经量减少，20%~30%闭经。

口服孕酮的主要副反应是恶心、体重增加、水钠潴留、突破性出血、**胀痛、消化道症状及肝功能异常等。突破性出血一般由于缺乏雌激素作用引起，可酌情短期加服雌激素控制。

四、雄激素衍生物

1. 达那唑 (danazol)

为合成的17a-乙炔睾酮衍生物，抑制度GnRH的分泌，直接抑制甾体激素的合成、增加雌二醇和孕激素的代谢，直接抑制和竞争子宫内膜的雌、孕激素的受体。达那唑的多重效应最终形成高雄激素和低雌激素环境而不利于异位内膜的生长。用药后闭经又可预防新的种植病灶形成。

剂量为600~800mg/d，分2~3次口服，共6个月。副作用主要是男性化表现，如毛发增多、情绪改变、声音低沉、痤疮等；此外，还可能影响脂蛋白代谢、引发肝功能损害以及体重增加等。已有肝损者不宜服用，也不宜用于高血压、心衰、肾功能不全、妊娠等患者。服药期间肝功能损害者停药一般能自行恢复。达那唑一般用于轻、中度内异症。由于达那唑较明显的副反应，目前口服用药已较少。达那唑栓剂局部**用药副反应较轻，对于**及宫颈、后穹窿的内异灶尤其适用。

2. 孕三烯酮（gestrinone）

为19-去**衍生物，有抗孕激素、抗雌激素和抗性腺效应。增加游离睾酮水平、减少性激素结合球蛋白水平，降低血E2于早卵泡期水平，减少LH水平并抑制LH、FSH峰值。该药物在血浆内半衰期长达28 h，每周服药2次，每次2.5mg，于月经第1天起服药，连续6个月。

其疗效与达那唑相近，但副反应远较达那唑轻，对肝功能影响较小，故临床一般替代达那唑。该类雄激素衍生物治疗后均产生停经，停药后渐渐自行恢复，又称为假绝经疗法。

五、孕激素受体调节剂

米非司酮是一种有活性的抗孕酮和抗糖皮质类固醇的药物，作用在被拮抗激素（孕酮和糖皮质类固醇）的细胞内受体。通过与受体结合，下调其性激素受体（ER、PR）含量，阻断内膜对雌、孕激素的反应性，阻断孕酮的作用，使异位内膜萎缩。此外还能抑制排卵、诱发黄体溶解、干扰子宫内膜的完整性，于90年代中后期用于治疗子宫内膜异位症，剂量25~100mg/d，不宜超过6月。治疗需考虑其抗糖皮质激素活性作用，此外有研究认为长期用药时子宫内膜处于单纯雌激素**而无孕激素拮抗的状态，可能引发子宫内膜病变。此外该药物治疗期间停经，故疼痛缓介，但停药后月经恢复后疼痛反跳快，有的患者体征改善不明显，故其长期应用的疗效与安全性尚有等观察。

六、GnRHa及反向添加疗法

1. GnRH-a治疗内异症的作用机制

**释放激素激动剂（GnRH-a）为人工合成的十肽化合物，其作用与天然的GnRH相同，能促进垂体细胞释放LH和FSH；但因其与垂体GnRH受体亲和力强，且对肽酶分解的感受性降低，故其活性较天然的GnRH高数十倍至百倍。若长期连续应用GnRH-a，垂体GnRH受体被耗尽，将对垂体产生相反的降调节作用，即垂体分泌的**减少，3~6周内导致卵巢分泌的激素显著下降，出现暂时性绝经，又称为“药物性卵巢切除”。如戈舍瑞林（goserelin）、亮丙瑞林（leuprorelin）、达菲林（t**torelin）缓释剂即为临床疗效肯定的长效针剂。

2．雌激素阈值假说与反向添加（add back）疗法

GnRH-a可导致严重的低雌激素血症，可出现潮热、出汗等绝经期症状，并对骨代谢产生影响。Barbieri[1]发现雌激素相关靶组织与疾病对E2作用的敏感性不同，如**乳腺癌的E2浓度为>10~20 pg/ml；子宫肌瘤>15~25pg/ml；骨丢失<20~30pg/ml ；内异症>30~45pg/ml。从而提出雌激素阈值（也即治疗窗）的设想，即当E2浓度在30~45pg/ml时，不会**异位内膜的生长，且也能保护骨量的丢失。目前应用GnRH-a与另一种或几种药物合用，如甾体激素、降钙素、双磷酸盐等以防止其副作用，即为反向添加疗法。

内异症诊治规范指出反加疗法是依据“雌激素窗口剂量理论” 雌二醇水平在110-~146pmol/L之间，既不影响治疗效果，又可减轻副作用，以延长治疗时间。Add-back 方案包括：① 雌孕激素联合方案：结合雌激素（倍美力）0.3~0.625mg/d +醋酸甲羟孕酮2~4mg/d 。②替勃龙1.25mg/d 。应用GnRHa3个月以上多主张应用 Add-back方案，根据症状的严重程度，也可从用药第2个月开始，治疗剂量应个体化，有条件时应监测雌激素水平[2]。我们临床研究也证实，每周经皮1/2片松奇贴剂（每日释放 25&micro;g雌二醇）+口服醋酸甲羟孕酮6mg/d[3]，或者联合口服戊酸雌二醇0.5mg/d及地屈孕酮5mg/d[4]也是一种安全有效的反加方案。

七、芳香化酶抑制剂

内异症是雌激素依赖性疾病，芳香化酶是雌激素合成的关键酶，故芳香化酶的研究成为内异症研究的一个新领域，芳香化酶抑制剂作为一种治疗的新方法受到人们关注。芳香化酶抑制剂可以通过抑制卵巢和卵巢外组织芳香化酶的活性，降低血清和病灶局部雌激素的浓度，并可降低局部芳香化酶的表达。目前常用的芳香化酶抑制剂以阿那曲唑（anastrozole）和来曲唑（letrozole）为代表。

一些研究[5-7]显示芳香化酶抑制剂对常规治疗失败的内异症患者可以获得良好的疗效，是有前景的治疗药物。其副反应主要是低雌激素症状，如轻度潮热、骨密度降低及不规则**流血等，可以通过一些措施改进。但目前还缺乏大样本随机对照的临床研究证实其疗效与作用，临床前研究也需要进一步拓展。芳香化酶抑制剂在临床的广泛应用可能还需要经历一段时间。

八、免疫治疗

内异症患者腹腔免疫系统，尤其是自然杀伤细胞活性受到损害。从而使内异灶细胞凋亡过程减弱，导致随经血逆流的内膜细胞存活。这使内异症与自身免疫疾病有某些相似之处。近来研究已显示一些免疫调节剂及抗炎症药物如TNFa抑制剂[8-9]、基质金属蛋白酶抑制剂[10]、环氧合酶抑制剂[11]可能成为未来有希望的治疗药物。我国一些中医药物也已证实可以改善患者免疫功能，发挥有效的免疫调节作用，成为治疗子宫内膜异位症公认的有效药物。

s***子

很全面的资料，认真拜读，温习知识，感谢版主分享。

s****h

非常有用，收藏了，谢谢！

静***花

学习一下。谢谢楼主！

y***1

最近遇到一个病人，反复**出血，但B超提示未发现瘤子，我考虑是否是子宫内膜病变，不知还需要作甚检查？