死亡病例讨论：罕见病因致青少年暴发性肝衰二例

马***生

病例1

       患者男，18岁。因尿黄5日，腹泻、恶心、呕吐2日于2006-12-27入院。患者5日前无明显诱因出现尿黄，2日前出现腹泻、恶心、呕吐，腹泻5-10次／日，水样便，每次量少，伴有中、下腹部阵发***痛，可忍受，遂来本院就诊，以“慢性肝病(病毒性？药物性？)”收入院。既往无肝炎病史，其弟弟13岁时因类似病史半个月内死亡，父母身体健康。

       体格检查：体温37℃，脉搏70 次／分，呼吸21 次／分，血压127／83 mmHg(10 mmHg=1.33 kPa)。皮肤、巩膜深度黄染，可见蜘蛛痣，无肝脏。双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心律88次／分，节律整齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，中、下腹部有压痛，反跳痛不明显，移动性浊音(+)。双下肢无水肿。

       实验室及辅助检查：血常规示血红蛋白48 g／L，白细胞25×10^9／L，中性粒细胞0.87，淋巴细胞占0.10，嗜酸性粒细胞0.02，嗜碱性粒细胞0.01，血小板175×10^9／L，网织红细胞0.04。尿常规示尿蛋白(++)，尿胆原(+)。血浆凝血酶原时间31s，血清总胆红素972μmol/L，血清直接胆红素666μmol/L，ALT 25 U／L，AST 71 U／L，碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)24 u／L，γ-谷氨酰转移酶245 u／L，乳酸脱氢酶609 U／L，白蛋白29 g／L，血清肌酐355μmoL／L，血尿素氮30 mmol／L，血尿酸67μmoL／L；自身免疫性抗体(-)，血清甲、丙、丁、戊、庚型肝炎病毒抗体(-)，HBsAg、抗-HBc(+)，HBV DNA阴性。非洲淋巴细胞瘤病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒抗体均(-)。Coombs试验(-)。B超检查：慢性肝病，肝硬化？脾大(144 mm×50 mm)，腹水(下腹部55mm液性暗区)。第2日上级医师查房发现患者角膜凯-弗环(Kayser-Fleischer环，K-F环)阳性，怀疑该患者为肝豆状核变性(hepatolenticluar degenemtion，HLD)，遂急查血清铜蓝蛋白，结果示血清铜蓝蛋白163 mg／L(我院参考值250-630 mg／L)。

       最后诊断：HLD，暴发性肝衰竭，急性肾衰竭，急性溶血性贫血(重度)。

       诊疗经过：入院后予护肝、退黄、促肝细胞生长等常规治疗，同时予以**10mg／d静脉注射，入院后第3日行人工肝血浆置换术治疗1次，因病情进展较快且确诊较迟未能使用青霉胺治疗，次日出现MODS，经过抢救无效死亡。


病例2

       患者女，23岁。因乏力、纳差、尿黄半个月，加重伴腹痛、恶心、呕吐4日于2005-06-21以“慢性肝病(病毒性？药物性？)”收入院。患者既往无肝炎病史。

       体格检查：体温36.8℃，脉搏76次／分，呼吸19次／分，血压113／7l mmHg。神志不清，皮肤、巩膜重度黄染。双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心律88次／分，节律整齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。肝肋下2 cm(腋中线)，全腹压痛及反跳痛(+)，移动性浊音(+)。家族中无类似病史。

       实验室检查：血常规示血红蛋白50 g／L，白细胞13×10^9／L，中性粒细胞0.81，淋巴细胞占0.15，嗜酸性粒细胞0.03，嗜碱性粒细胞0.01，血小板86×10^9／L，网织红细胞0.02。尿常规示：尿蛋白(++)，尿胆原(+)。血清总胆红素711μmol／L，血清直接胆红素390μmol／L，ALT 14 U／L，AST 124 U／L，γ-谷氨酰转移酶138 U／L，乳酸脱氢酶46l U／L，ALP 7 U／L，白蛋白22 g／L，血清肌酐80μmol／L，血尿素氮5.5 mmol／L，血尿酸36μmol／L；Coombs试验(-)；血清甲、乙、丙、丁、戊、庚型肝炎病毒标志物均(-)，非洲淋巴细胞瘤病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒抗体均(-)，血清自身免疫性抗体(-)，血浆凝血酶原时间43s。B超检查：慢性肝病、脾大(155mm×52 mm)，腹水(下腹部104 mm液性暗区)。第3日医师查房发现角膜K-F环(+)，怀疑该患者为HLD，遂急查血清铜蓝蛋白，结果示血清铜蓝蛋白44mg/L。

       最后诊断：HLD，暴发性肝衰竭，急性肾衰竭，急性溶血性贫血(重度)。

       诊疗经过：入院后予护肝、退黄、促肝细胞生长等常规治疗，第4日起，加用甲泼尼龙40 mg／d静脉注射。入院第5日复查血浆凝血酶原时间74 s，血清肌酐172 μmol／L，血尿素氮11 mmol／L。入院后第7日出现MODs，经过抢救无效死亡。该患者因病情进展较快且确诊较迟未能使用青霉胺治疗。



3讨论

       肝豆状核变性(hepatolenticluar degenemtion，HLD)是一种以原发性为特征的常染色体隐性遗传病。目前已发现该病与多种基因突变有关，基因突变的结果是铜转运障碍及铜蓝蛋白合成障碍，过量的铜沉积在肝细胞内可导致肝细胞坏死、肝纤维化改变，坏死的肝细胞释放大量的铜可导致溶血，游离铜亦逐渐沉积在其他部位引起多系统、多器官受累。HLD患者以肝衰竭为首发表现较少见，病死率极高，早期诊断比较困难。

       HLD患者多于青少年起病，有学者认为，角膜K-F环阳性和血清铜蓝蛋白水平降低即可诊断HLD。极少数HLD以暴发性肝衰竭为首发表现，病情进展迅速，预后极差，本组2例患者均为青年期起病，且以暴发性肝衰竭为首发表现。HLD暴发性肝功能衰竭患者常被误诊为病毒性或药物性肝炎，而按肝炎治疗原则抢救无效死亡。本组2例患者入院后曾考虑是病毒性或药物性肝炎引起的肝衰竭，最后发现血清铜蓝蛋白水平下降、角膜K-F环(+)，以及ALP、尿酸降低，经过多次讨论结合实验室检查确诊为HLD暴发性肝衰竭。因此，对于原因不明的暴发性肝衰竭，如果同时存在Coombs试验阴性的血管内溶血，进行性的肾衰竭而血尿酸降低、ALP降低，应考虑到HLD暴发性肝衰竭的可能性。

       HLD暴发性肝衰竭患者出现肾衰竭时血尿酸反而降低，其原因与铜对肾小管损害引起的范科尼综合征有关；而ALP的降低可能是铜与锌竞争和ALP结合，含铜的酶虽进入血清但不具备酶的活性而检测不到或水平较低。ALP和尿酸的测定方法简单方便，可以提***LD暴发性肝衰竭的早期诊断率。

       HLD暴发性肝衰竭一旦发病预后很差，病死率极高，本文2例患者均在短时间内死亡。如能早期发现、早期治疗，效果会好些。对于HLD的治疗，可予铜螯合剂增加铜排泄，青霉胺是首选药物，它能使血液和组织中的铜从尿液中排除，而且能和铜在肝中形成无毒复合物消除游离铜的毒性；其次可以应用减少铜吸收的药物(如锌制剂)。肝移植也可以应用于HLD患者。当HLD出现暴发性肝炎或有严重肝功能不全且药物治疗无效的时候可以通过肝移植来治疗。目前亦有通过人工肝等综合治疗救治成功的个案报道。

       综上所述，HLD暴发性肝衰竭预后极差，极易误诊，当首诊病人出现肝衰竭、肾功能损害时，若发现血清ALP及尿酸降低的反常现象对于诊断该病有重要意义。