肥胖、脂肪性肝病离肝癌还有多远？肝癌是脂肪肝的自然史的一部分吗？

洛*

　　在大家的支持和鼓励下，终于成功申请感染版版助，在此发个帖活跃一下气氛。不要被题目吓着，拍不拍砖的，无所谓啦。
　　这是最近我给几个研究生讲的一个幻灯，摘录一点内容与大家共享，并希望大家就这些问题展开讨论。
　　关于脂肪性肝病和肝癌相关性的三个观点
　　1. 二者没有直接关系。这部分观点见于科普宣传，但仍然承认，对形成脂肪肝有重要意义的酒精与肝癌有关。
　　2. 脂肪性肝病是肝癌发生的协同因素。
　　3. 脂肪性肝病与肝癌有明确的相关关系。
　　肝硬化到底是不是肝癌的癌前病变？
　　1.病毒性肝炎、肝硬化是肝细胞癌发生主要病理基础。大多数的肝癌患者均伴有肝硬化。
　　2.从肝炎、肝硬化到肝癌，其形态改变往往是连续的。即：肝炎→肝硬化 巨大再生性结节 →腺瘤性增生→不典型腺瘤性增生 →高分化肝癌(或趁早期肝癌) →进展期肝癌。
　　为何要关注脂肪性肝病？
　　1.脂肪性肝病（FLD）系由多种病因引起的肝脏脂质代谢紊乱及动态平衡失调，以致肝细胞内脂质蓄积，肝细胞脂肪变性，从而产生的一系列临床病理综合征。
　　2.FLD包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化3种类型。在西方发达国家脂肪肝的发病率为10％～24％。
　　近年来，随着人们生活水平和饮食结构的变化，我国FLD的发病率也日趋增高，已成为居病毒性肝炎之后的第二大肝病。
　　FLD根据病因可分为酒精性脂肪性肝病（AFLD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）两大类。FLD不再仅被认为是良性病变，单纯性脂肪肝可发展为脂肪性肝炎、肝硬化。许多学者报道FLD与肝细胞癌（HCC）关系密切。
　　肥胖、脂肪肝与肝癌的关系
　　1. 肥胖与肝细胞癌
　　Calle对从1982 年开始纳入的90 多万名未患癌症的美国成年人前瞻性随访至1998年，结果发现，对于BMI　>35Kg/m2的男性，死于肝癌的相对危险度为4.52；女性成年人群的结果与之相似， 死于肝癌的相对危险度为1.68。
　　-N Engl J Med. 2003 Apr 24;348(17):1625-38.
　　瑞典和丹麦的两项肥胖与癌症危险性关系的研究亦显示：无论是男性还是女性肥胖者，肝癌发病的危险性都显著增加，相对危险度为2.0-4.0。
　　肥胖为隐源性肝硬化和酒精性肝硬化合并肝癌的危险因素。
　　Ｎair在参与研究的19271 例患者中发现，肝癌的患病率为3.4%。肥胖患者的肝癌 患病率高于消瘦者。提示，肥胖是隐源性肝硬化和酒精性肝硬化患者发生肝癌的***预测指标。
　　-Hepatology. 2002 Jul;36(1):150-5.
　　2. 肥胖诱发肝癌的可能原因
　　肥胖作为肝癌危险因素的潜在生物学机制包括与超重和肥胖相关的内源性激素（雌激素、胰岛素、**和瘦素水平增高）以及腹部肥胖促进脂肪肝的发生和进展。
　　肥胖相关激素异常：肥胖者通常存在胰岛素抵抗和瘦素抵抗，导致**和瘦素水平增高，而这些因素均可**细胞增殖。
　　肥胖相关脂肪肝
　　肥胖相关脂肪肝时过多自由基的产生及其脂质过氧化反应可能导致基因突变。 有研究显示，伴有胰岛素抵抗和脂肪肝的瘦素缺失小鼠存在肝细胞凋亡不足和增生活跃现象，而细胞增生常见于肿瘤发生的早期阶段，提示肥胖相关脂肪肝有可能也是一种癌前病变。
　　此外，肥胖相关脂肪肝时肝组织内增多的游离脂肪酸可使核受体过氧化物酶体增殖物激活受体表达增加，从而上调脂肪酸降解基因的表达，这一代偿机制至少在大鼠中可促进肿瘤的发生。
　　非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）→肝纤维化或肝硬化，甚至HCC，HCC可视为NASH晚期并发症
　　－Bugianesi E，et al. Gastroenterology，2002
　　1990-2001年82例NASH患者，16例伴有脂肪性肝硬化，其中6例发展为HCC，发生率37.5%（6/16），高于日本酒精性肝硬化患者肝癌发生率（26%）
　　－Shimada M，et al. J Hepatol，2002
　　英国学者 对1例男性NASH患者进行追踪观察，在肝活检诊断NASH和肝硬化4年后该患者发生HCC，故认为HCC可能是NASH 自然史的一部分。
　　- Cotrim H. P.，et al. Am J Gastroenterol. 2000, 95:3018-3019．
　　非脂肪性肝炎（NASH）→HCC机制
　　脂质过氧化和损伤相关细胞因子释放，使成熟的肝细胞反复脂肪变性、坏死；
　　肝脏干（卵圆）细胞反应性增生，肝星状细胞活化，逐步发展成肝纤维化和肝硬化；
　　慢性炎症相关的生长因子、2型糖尿病及脂质过氧化→DNA突变，肝细胞恶性转化和克隆增殖→HCC
　　大家说，肥胖、脂肪肝，到底与肝癌有没有关系呢？如果没有，上面这些证据如何解释？如果有，肥胖人群不断增加，好像没有见到.........