神经疾病药物治疗进展

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神经疾病药物治疗进展
            癫痫的治疗进展
            李玮　李林
            首都医科大学宣武医院　北京老年医疗研究中心

                        　　目前对是否需要在第一次发作后就开始治疗还存在争论。在治疗原发全面性发作有效性方面，没有随机对照研究对比新的抗癫痫药彼此之间及与老的抗癫痫药之间的疗效。

            　　
            　　对原发的全面性发作患者丙戊酸钠加巴喷丁(Gabapentin)可以减少全面强直阵挛发作的频率是吗？
            　　A.是的　　　　　 B.没差别　
            　　
            　　一、癫痫治疗研究设计存在不可靠性
            　　判断癫痫治疗是否有效的最基本的证据是随机对照临床试验。仅有在经过严格的随机对照临床试验后，所有新的抗癫痫药和装置才可以上市。最常见的最初评价抗癫痫药效的设计是难治性癫痫的病人在接受一个稳定的抗癫痫药物治疗后，另外随机加一种研究药或安慰剂，这种方法还存在一定的局限性，因为，难治性癫痫的病人仅代表癫痫人口的一小部分，这样的结果可能不具有广泛的代表性。而且，部分性癫痫不是一个同质性的疾病。药物的相互作用在附加试验也是一个很难排除的混淆因素。
            　　单药治疗试验通常在附加试验成功之后才进行，并且用于新确诊的病人，提供最好的方法来评价药物的有效性和安全性。然而，用有效的抗癫痫药作对照单药治疗在复杂的部分性发作中仅40%～50%有效，安慰剂对照的单药临床被认为是不符合伦理的。
            　　等效性单药治疗试验将新研制的药物与标准的抗癫痫药比较(包括治疗剂量)，但是它不能解释二者治疗可能同样的无效这种情况。美国药品和食品管理局要求有效的证据是证实药物的优越性，而不是等效性，因此，可接受的研究是用治疗剂量的研究药物与假安慰剂(低剂量的研究药或低剂量的标准抗癫痫药)比较。为了保护病人，终止标准被作为结果测量或结束点。
            　　在抗癫痫药临床试验遇到的其他问题包括：
            　　(1) 不正确的剂量(导致药物在预计的效应之下)。
            　　(2) 未达到最标准的滴定率(suboptimal titration rates)导致不利的副作用增加)。
            　　(3)
            资料分析的统计学处理对发作频率的易变性的困难、由于异源性癫痫综合征的存在导致对不同的药物敏感性不同、缺乏力量证实药物的作用或者缺乏区分和强调成年人(而不是儿童，妇女，或老年人)。
            　　当然，许多临床实验设计在某种程度上已经为癫痫建立了新的治疗方法。
            　　二、癫痫治疗的药物反应
              　(一)最初的治疗
            　　目前对是否需要在第一次发作后就开始治疗还存在争论。Wiebe回顾了在第一次自发发作后再发生风险的可靠的文献，发现仅仅有18篇文献是关于成人的第一次痫性发作预后的文章，Berg和Shinnar估计，2年再发生率是42%。部分性发作、神经功能异常或有癫痫形式异常脑电图的病人的再发生率要高出2倍。第一次发作未治疗组2年再发生率为51%。第一次发作后就开始治疗组2年再发生率25%。在第二次发作之后，再发作的风险增加到74%，这就是为什么通常在第一次发作之后开始抗癫痫治疗。有经验的内科医生应该考虑特殊的综合征、原因、年龄、伴发疾病、职业、驾驶、花费和依从性,再决定是否治疗。
            　　(二)抗癫痫药物的选择
            　　应该选择对特异性发作类型最有效的单药开始治疗。如果最初的治疗没有控制痫性发作，则选择另外一种可供选择的抗癫痫药治疗。尽管有许多新的抗癫痫药，但是以前的二分法规则仍然有效。
            　　1、原发的全面性发作
            　　这一组病人对丙戊酸钠的反应敏感，仅仅很少几个随机研究证实新的抗癫痫药是有意义的。通过随机、双盲、安慰剂对照的研究，Chadwick等发现与安慰剂组比较，加巴喷丁(Gabapentin)很大程度上可以减少全面强直阵挛发作的频率；由于加巴喷丁剂量较低(1200mg)没有取得统计学意义上的差异。Biton等人在随机、双盲、安慰剂对照实验中发现,托吡酯(Topiramate)治疗组可以显著降低原发全面强直阵挛发作再发生率(56.7%对9.0%)。大部分报告认为拉莫三嗪(Lamotrigine)对原发全身性发作有明显的效果，用拉莫三嗪治疗，62%的病人未再发作，安慰剂组21%。氨己烯酸(vigabatrin)和塞加宾(Tiagabine)对原发全面强直阵挛发作没有良好的作用。在治疗原发全面性发作有效性方面，没有随机对照研究对比新的抗癫痫药彼此之间及与老的抗癫痫药之间的疗效。
            　　2、部分性发作
            　　所有新上市的抗癫痫药对部分性癫痫在随机附加临床对照实验均有效。仅仅有几个随机研究直接将新抗癫痫药与老药对比，一个研究对比了两个新抗癫痫药彼此之间的疗效差异。奥卡西平(oxcarbazepine)疗效和安全性优于卡马西平、苯妥英钠和丙戊酸钠。在成年和老年部分性癫痫病人拉莫三嗪和卡马西平有相同的疗效，但是拉莫三嗪副作用较卡马西平小，病人的服用率高。在拉莫三嗪和苯妥英钠的对照研究有同样的结论。Chadwick等人随机将一组病人盲法分为3个剂量加巴喷丁(300、900和1800mg／天)或开放标记的卡马西平，发现服用900和1800mg／天的病人比服用300mg／天的病人到达终止时间明显延长。随机对照研究，加巴喷丁＋拉莫三嗪与加巴喷丁＋塞加宾＋卡马西平对部分性发作病人的疗效和安全性，结果显示塞加宾的效果稍差。目前，临床试验尽管证实有更好的安全性均没有证实新的抗癫痫药有更好的有效性，。相反，氨己烯酸、加巴喷丁和塞加宾的单药治疗效果较卡马西平稍差。
            　　抗癫痫药物的选择取决于药物的作用范围和个体变异因素，由于任何特殊的化合物的优越性的证据是不可采用的。对部分性发作和继发性全面强直阵挛发作有效的药物是卡马西平、苯妥英钠、加巴喷丁、塞加宾和奥卡西平。对部分性发作和全面强直阵挛发作均有效的药物是丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯和唑尼沙胺。乙琥胺对失神发作有效。苯**、扑痫酮、苯丙氨酯和苯二氮卓被用于适当的情况下。Kwan和Brodie研究显示第一个抗癫痫药对新诊断癫痫病人的完全控制率是47%，第二个抗癫痫药的完全控制率是13%、仅仅1%的病人需要选择第三种单药治疗。60%的病人单药治疗可以控制。
            　　三、癫痫的药物抵抗
            　　难治性癫痫是指给最大耐受剂量的2或3种单药治疗不能控制的癫痫。应该进行联合治疗试验。
            　　1、原发性全面性发作
            　　通常，原发全面性发作是药物反应敏感的。随机对照研究主要是对症状性或原因不明的全面性发作。在Lennox-Gastaut综合征，苯丙氨酯(Felbamate)较安慰剂明显有效，失张力发作频率下降34%(安慰剂组9%)，总的痫性发作下降19%(安慰剂组%)。双盲、安慰剂对照研究显示，拉莫三嗪在药物抵抗全面性发作的癫痫病人的附加试验中有效并就有好的耐受性。另外，托吡酯对原发的全面强直阵挛发作和Lennox-Gastaut综合征的附加治疗也是有效的(在随机、双盲、安慰剂对照研究)。，随机安慰剂对照实验发现促肾上腺皮质激素和氨己烯酸对婴幼儿痉挛是有效的，尽管有中心性视野狭窄的副作用，氨己烯酸在许多国家仍然应用于婴幼儿痉挛。一些小样本研究报告，唑尼沙胺可能也是有效的。
            　　2、部分性发作
            　　尽管所有的临床附加试验显示每一种新的抗癫痫药与安慰剂组比较对难治性部分性发作有效，但是没有人在新的抗癫痫药之间进行比较。
            　　Meta分析结果(Marson等人)
            　　附加试验结果(Cramer等人)
            　　四、对药物抵抗性癫痫的个体化治疗药物治疗选择
            　　(一)苯丙氨酯
            　　目前只有美国和有限的几个国家批准苯丙氨酯单药治疗或附加治疗：
            　　(1) 成年或老年伴或不伴全面性发作的部分性癫痫。
            　　(2)2～14岁有Lennox-Gastaut综合征的部分或全面性发作。
            　　在美国食品和药品管理局批准上市之后，报告再生障碍性贫血和肝功能衰竭的病人明显增加，因而，它的使用被限制在难治性癫痫的病人，这些病人有体重增加的风险。制造商要求病人知情，同意并且登记注册。
            　　(二)加巴喷丁
            　　加巴喷丁通过在γ氨基丁酸上增加一个环己基合成，这种结构可以穿过血脑屏障。双盲、安慰剂对照实验研究和2个小样本研究，总共79例病人证实，其对难治性癫痫病人是有效。目前有34个国家批准用于12岁以上伴或不伴全面性发作的部分性发作病人的附加治疗。2个随机研究评估了加巴喷丁对儿童的附加治疗的效果，一个针对3－12岁的病人，显示是有效的，另一个针对1－36月的病人仅有一个趋势。
            　　(三)拉莫三嗪
            　　拉莫三嗪被批准用于成年部分性癫痫的附加治疗，应用抗癫痫药诱导剂的病人可以单药治疗，还可应用于Lennox-Gastaut综合征的附加治疗。随机、安慰剂对照附加研究和横断面研究证实了其在药物抵抗部分性癫痫的有效性。
            　　最近，拉莫三嗪已经显示在多种情况下有效：
            　　(1) Frank等人证实在典型的失神发作有效；
            　　(2)
            Gilliam等人在随机、双盲对照研究中接受拉莫三嗪治疗的部分性发作的癫痫病人长时间持续单药治疗到达去处标准的时间明显比服用丙戊酸钠的病人延长。
            　　(3) Brodie等证实使用拉莫三嗪持续16周的治疗的病人痫性发作较使用卡马西平的病人明显增多。
            　　(4)Grawford等人证实在学习障碍和难治性部分性癫痫的病人拉莫三嗪较加巴喷丁疗效好，并且有好的耐受性。
            　　(四)托吡酯
            　　托吡酯被批准用于成年人和儿童(2岁以上)的附加治疗。随机、双盲、安慰剂对照实验证实，其对伴或不伴全面性发作的难治性部分性发作的附加治疗有效。对婴幼儿痉挛和Lennox-Gastaut综合征的附加治疗也有效。
            　　(五)塞加宾
            　　塞加宾被批准应用于成年人和青春期部分性发作的附加治疗。5个安慰剂对照实验证实了其对难治性部分性发作的有效性。儿童的有效性和耐受性与成人相似。塞加宾应小心用于全面性发作病人，由于其可能加重全面性发作。
            　　(六)安己烯酸
            　　安己烯酸应用难治性部分性发作的附加治疗。它的效果在大量的临床试验得到证实。除美国外，安己烯酸在65个国家已经被批准应用。随着其不可逆的视野缺损副作用的报道，它的适用范围被限制在其它合适药物无效的难治性癫痫病人和婴幼儿痉挛的病人。许多学者认为其作为婴幼儿痉挛可选择的药物之一。临床试验证实其对婴幼儿痉挛疗效显著。安己烯酸可能加重失神发作和肌阵挛发作。
            　　(七)奥卡西平
            　　奥卡西平最近被批准用于伴或不伴全面性发作的部分性发作成人单药或附加治疗，用于四岁以上儿童和老人的附加治疗，这些作用在随机、安慰剂对照附加临床试验证实，部分性癫痫的单药治疗已通过安慰剂对照实验评估。
            　　(八)Levetiracetam
            　　Levetiracetam最近被批准用于伴或不伴全面性发作的部分性发作成年病人附加治疗。3个多中心、随机、双盲对照实验证实它的有效性，有人证实单药治疗对难治性部分性发作无明显效果。
            　　(九)唑尼沙胺
            　　唑尼沙胺最近被批准用于成年部分性发作的病人。由于在1993年3.5%的病人出现肾结石，在美国暂时停止研制。一个在欧洲和日本平行研究证实了它的有效性和安全性。三个多中心、双盲、随机、对照研究证实了其对难治性部分性癫痫的有效性。
            　　五、药物抵抗性癫痫的外科治疗
            　　尽管多种治疗方法可以控制药物抵抗性癫痫的发作，但是仍然有30%的病人不能完全控制。新的抗癫痫药能减少难治性癫痫痫性发作的频率，但仍有部分难治性癫痫持续发作，可考虑选择迷走神经**和外科治疗。
            　　(一)致痫灶切除术
            　　许多研究证实在致痫灶切除后痫性发作的严重程度和频率可以治愈或明显改善。准确确定致痫灶的位置和边界是手术成功的关键。癫痫灶的定位涉及结构、电生理和功能的分析，他们共同分析可发现的致痫灶的位置，这样可以提高手术的成功率。要求术中进行颅内脑电图。磁共振成像技术的进展已经可以发现先前不能发现的病灶，如细小的皮层发育畸形和海马萎缩。最近仍然没有随机对照临床试验比较颞叶癫痫的外科治疗和内科治疗的优越性。Wiebe等人在他们的研究所随机安排1年以上的颞叶癫痫病人外科手术和内科治疗各半，这种随机平行对照实验显示外科治疗组58%的完全控制率，内科治疗组8%的完全控制率。除颞叶癫痫外，没有其他的随机对照临床实验进行。
            　　(二)软脑膜下皮质横切术
            　　当癫痫灶位于皮质功能区或皮质功能区的附近，切除可导致不能接受的功能缺损，在这种情况下发展起来了软脑膜下皮质横切术。根据解剖学知识，皮层功能单位与大脑表面垂直呈柱形，痫性发作的扩散主要依赖于皮层水平方向的纤维联系，垂直脑表面的方向切断皮层间的水平连接，中断痫性发作的扩散。这项技术单独或联合致痫灶切除术适用于痫性发作在感觉、运动和语言内或其周围。这已经应用于Landau-Kleffner综合征病人。
            　　通过软脑膜下皮质横切术本身评估其疗效是很困难的，仅仅有小样本并且包含联合致痫灶切除术的报道。最近，Spencer等人进行了一个荟萃分析，来自6个癫痫中心的211例病人，53例病人仅仅进行软脑膜下皮质横切术，痫性发作危险因素多变量分析病人的数量不足以取得明显的统计学意义。但是小样本分析结果建议软脑膜下皮质横切术是有效的。
            　　(三)γ刀外科
            　　γ刀放射外科通过磁共振定为致痫灶将立体放射的γ射线聚焦于脑内的病灶(对毗邻的组织没有有意义的放射剂量)，杀死致痫灶的细胞。最佳的效果在术后12～36个月。这种治疗的益处主要包括减少住院治疗次数、不需开颅和低的感染和出血风险。γ刀最初被用于深部脑损伤，后来被成功扩展到肿瘤和动静脉畸形。γ刀外科被评估下列三种与癫痫相关的情况：血管畸形、痴笑性癫痫相关的错构瘤和中央颞叶癫痫相关的中央颞叶硬化。
            　　Regis等人进行了一个回顾性分析49例由动静脉畸形引起难治性癫痫的病人用γ刀进行治疗，随访24个月，53%完全恢复正常。20%病人有明显改善。26%的病人有继续发作或没有改善，17个病人的畸形位于高级皮层功能区，1例有放射性水肿引起的失语和1例出血。
            　　Regis等人对γ刀治疗下丘脑错构瘤进行了研究，共8个病人，所有病人均有改善，4个病人完全控制，1个病人继续相当少夜间发作，1个有相当少的部分性发作，但是没有全面性发作。2个病人再治疗后没有发作。
            　　Regis等人最近报道了25用γ刀治疗的中央颞叶癫痫病人，16个病人进行了2年的随访，13个病人完全控制，2个病人有改善。痫性发作停止潜伏期的中位数是10.5个月(范围6～21个月)。欧洲和美国对γ刀治疗颞叶癫痫的多中心临床评估正在进行。
            　　(四)迷走神经**术
            　　迷走神经**术是一种小的可植入装置，在1997年被批准应用于患有难治性癫痫12岁以上的青少年和成年人。可编程的信号发生器植入左胸上部，通过皮下导线发送信号到左侧迷走神经，它的作用机制不确定，但是它可以是脑电图去同步化。2个多中心随机对照临床附加试验对比高频率**或低频率**组，二者的发作频率分别下降了28%和和15%。迷走神经**术可以明显减少发作频率，少数病人可以完全控制。一些小样本研究建议迷走神经**术在青少年是安全的和有效的。
            　　(五)深部脑**
            　　深部脑**，包括丘脑前核、丘脑中央中核、尾状核、丘脑后部和海马已经被尝试减少痫性发作的频率。仅仅有一个随机对照研究还没有肯定它的效果。评估丘脑前核和丘脑底核深部脑**的多中心对照研究正在进行中。
            　　结论
            　　尽管在过去的十年每年都有新的癫痫治疗手段(外科和内科)上市，许多病人仍有不能控制的发作或有不利的作用。几种抗癫痫化合物现在正在被测试；一些是全新的化学结构，而一些是抗癫痫药的衍生物，被改造设计为更有效、更安全和更好的耐受性。最近在药物基因组学和痫性发作的预测的进展为个体化治疗提供了希望。由于存在靶位不同的癫痫综合征，临床药物试验可能变得更长、更复杂和更昂贵。当可能的时候，避免伦理边界的假安慰剂。在外科方面，新的技术正在评估，包括更好的手术前定位工具，结果用生活质量测试再评估。随着治疗手段的日益增多，内科医生应该依靠科学的和证据为基础的知识来选择病人的治疗。
            　　
            　　
            　　丙戊酸钠仍是治疗各种癫痫的标准药物
            　　研究人员发现癫痫发病相关基因

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癫痫选药分六步走

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多多学习这方面的知识 免得落后

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lixiangpc1 发表于 2016-10-4 08:07
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