王拥军教授：血管性痴呆的国际诊断标准与生物学标记物

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王拥军教授：血管性痴呆的国际诊断标准与生物学标记物

作者：　冯涛 王拥军 单位：首都医科大学附属北京天坛医院神经内科

血管性痴呆（Vascular dementia，VaD）是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的第二常见的痴呆类型。迄今有多个国际诊断标准被用于VaD的诊断和临床研究。这些标准对于VaD有着不同的界定。临床病理对照研究显示这些诊断标准具有不同的诊断准确度[1]。近年生物学标记物研究的进展为VaD的诊断提供了新方法。本文对VaD常用的国际性诊断标准进行了解读和比较，并介绍了生物学标记物在VaD诊断中的应用。 1　VaD国际诊断标准 1.1　VaD国际诊断标准的比较 在过去三十年有多个VaD诊断标准得到应用。这些诊断标准包括Hachinski缺血量表、Rosen缺血量表、美国精神疾病诊断和统计手册（DSM-III、DSM-III-R和DSM-IV）诊断标准、国际疾病统计分类（ICD-10）标准、美国加州AD诊断和治疗中心（Alzheimer disease diagnosis and treatment center，ADDTC）标准；美国**神经系统疾病与卒中研究所（National Institute of Neurological Disease and Stroke，NINDS）和瑞士神经科学研究国际协会（Association Internationale pour la Recherche er l'Enseignement en Neurosciences，AIREN）标准等[1]，其中应用和研究较多的主要是下列四个标准：DSM-IV诊断标准、ICD-10标准、ADDTC标准和NINDS-AIREN标准。虽然这些诊断标准都包括3个要素：痴呆、脑血管病以及脑血管病和痴呆的相关性，但是对于这些要素的具体描述仍有较多差异[1，2]。 NINDS-AIREN标准是目前临床研究中应用最广泛的标准[3]。该标准对于痴呆的定义中要求有记忆障碍以及至少两个其他认知领域的障碍。NINDS-AIREN很可能VaD诊断标准要求有脑血管病的临床和放射学证据，以及在卒中和痴呆发生之间明确的时间关系——间隔不超过3个月；或者病程中有突然恶化或者阶梯样进展。NINDS-AIREN可能VaD诊断标准包括以下３种情况：没有神经影像证据的病例，卒中和痴呆没有明确的时间相关性，以及不典型病程[4]。 ADDTC标准中对痴呆的定义要求有两个认知领域异常，但不强调记忆障碍。ADDTC很可能VaD标准要求：如果只有一次卒中需要在卒中事件和痴呆发生间有明确的时间上的相关性，如果病史中有二次或以上卒中事件则不要求这种时间上的相关性。ADDTC可能VaD标准包括：一次卒中但是在卒中和痴呆发生之间没有明确时间相关性，或者有Binswanger病的临床和神经影像证据[4、5]。 ICD-10和DSM-IV标准中要求脑血管病事件是显著的、并且可以合理地推断与痴呆发生有关；对于认知能力下降要求必须包括记忆障碍，判断和思考（例如计划和组织）的衰退等；此外要求有情绪改变。ICD-10标准要求局灶性神经系统发现限于下列情况：单侧肢体的痉挛性瘫痪，单侧腱反射活跃，巴氏征阳性或者假性球麻痹；要求认知障碍分布的不平行。ICD-10标准也是４个常用标准中唯一对于病程有规定的；该标准要求认知障碍持续6个月以上。与其他标准有比较明确的定义不同，该标准是描述性[6、7]。 DSM-IV诊断标准要求有脑血管病的症状、体征，或者实验室证据。该标准对于痴呆的定义中要求多个认知领域障碍，包括记忆障碍和失用、失认、失语或者执行功能障碍中的至少一项；这种障碍必须排除是在谵妄过程中出现的。DSM-IV标准和ICD-10标准都没有要求必须有脑影像学证据[7]。 1.2　VaD临床诊断标准与病理诊断的对照验证 目前关于VaD的临床诊断标准主要是建立在关于危险因素、神经系统表现和病因机制等的专家意见基础上的，其诊断的准确度需要通过临床-病理对照研究进行评价。有6项此类研究应用神经病理诊断作为对照，评价了Hachinski缺血量表、DSM-IV诊断标准、ICD-10标准、ADDTC标准和NINDS-AIREN标准等5个VaD诊断标准的准确性[2]。 此类研究中第一项是由Gold等在1997年报道的。作者通过临床-神经病理对照，比较了对于113例尸检痴呆患者应用ADDTC标准、NINDS-AIREN标准和Hachinski缺血评分量表来诊断可能VaD的敏感度和特异度。研究发现Hachinski缺血量表的诊断特异度最高，敏感度最低；ADDTC标准则是敏感度最高的。这些标准鉴别VaD和混合型痴呆的敏感度/特异度分别是30%/97%（Hachinski缺血量表）、43%/91%（NINDS-AIREN可能VaD标准）和58%/88%（ADDTC可能VaD标准）。这些标准在鉴别VaD和AD方面具有较高的准确度。将AD错误分类为VaD的分别只有3.5%（Hachinski缺血量表）、9.4%（NINDS-AIREN标准）和12.7%（ADDTC标准）。此项研究没有应用神经影像资料[8]。 Gold等在2002年发表了第二项同类研究。作者通过比较89例尸检痴呆患者的临床和病理诊断结果比较了NINDS-AIREN、ADDTC、DSM-IV和ICD-10标准的敏感度和特异度。受试者有死亡前6个月内的脑CT和MRI检查资料。通过神经病理检查诊断VaD20例，混合型痴呆23例，AD46例。与临床诊断资料对照后发现这些标准的敏感度/特异度分别为：0.70/0.78（ADDTC可能VaD标准）、0.55/0.84（NINDS-AIREN可能VaD标准）、0.50/0.84（DSM-IV标准）、0.25/0.91（ADDTC很可能VaD诊断标准）、0.20/0.93（NINDS-AIREN很可能VaD诊断标准）、0.20/0.94（ICD-10VaD诊断标准）。病理诊断与DSM-IV标准、ADDTC和NINDS-AIREN的可能VaD标准等３个临床诊断标准有显著的相关性，但是与ICD-10标准、ADDTC和NINDS-AIREN的很可能VaD标准等３个临床诊断标准没有显著的相关性。比较敏感的前三个诊断标准一致性较好（kappa值0.67～0.81）；后３个诊断标准的一致性差。在病理诊断AD的患者中临床诊断为VaD的分别只有0%（ICD-10）到13%（ADDTC可能VaD标准）；在病理诊断为混合型痴呆的患者中临床诊断为VaD的分别是9%（ADDTC很可能VaD标准）和39%（ADDTC可能血管性标准）[7]。 Bacchetta和Gold等2007年报道在老年队列中对ADDTC、NINDS-AIREN的可能VaD标准以及Hachinski量表的诊断敏感性和特异性进行了神经病理学评价。在110例年龄90岁以上的尸检痴呆病例中有36例病理确诊为VaD。研究结果提示按照Hachinski缺血量表、ADDTC和NINDS-AIREN等可能性VaD标准的诊断敏感度是近似的（56%～58%）。由于有超过40%的神经病理确诊VaD病例没有被上述任何一个临床标准所识别，提示这些标准诊断敏感度较低。ADDTC标准敏感度出现年龄相关的下降，可能与这些病例中42%的单纯VaD没有卒中病史有关。在鉴别AD与VaD方面，Hachinski量表的特异度为0.66，而NINDS-AIREN标准和ADDTC标准的特异度分别达到0.74、0.73；但是有30%的混合型痴呆被ADDTC和NINDS-AIREN标准误诊为VaD，有多达45.9%的混合型痴呆被Hachinski缺血量表误诊为VaD。与较年轻的队列研究相比，在90岁以上年龄患者中这些诊断标准的特异度有显著降低，特别在VaD与混合型痴呆的鉴别诊断方面特异度低[9]。 Knopman等对Rochester流行病研究项目中痴呆病例进行了回顾性分析。结果发现ICD-10和DSM-IV标准的敏感度相对较高，NINDS-AIREN很可能VaD的敏感度最低；相反，NINDS-AIREN标准是特异度最高的，DSM-IV特异度最低。该研究中12例病理诊断单纯VaD中的5例在卒中和痴呆发生间缺乏时间上的联系[10]。 Zekry等对33例75岁以上痴呆患者进行了前瞻性临床-神经病理研究，结果显示Hachinski缺血量表、NINDS-AIREN以及ADDTC标准诊断VaD的敏感度都较高；其中Hachinski缺血量表的敏感度达到100%，但是特异度则低于NINDS-AIREN以及ADDTC标准。鉴别诊断单纯VaD和混合型痴呆的诊断标准中最敏感的标准是Hachinski标准（86%），最特异的是NINDS-AIREN标准（63%）。如果排除了混合型痴呆，临床标准和神经病理检查具有较好的一致性（88%） [11]。 Hogervorst等对96例老年痴呆和对照病例进行了临床-神经病理研究。研究发现DSM-IV、ADDTC和NINDS-AIREN等标准在首次临床诊断中预测尸检VaD诊断的敏感度低，而特异性高。在随访过程中，ADDTC标准和NINDS-AIREN与DSM-IV标准相比，可以逐渐获得合理的敏感度和特异度。但这项研究中只有11例VaD[12]。 1.3　对VaD诊断标准的整体评价 在这6项以神经病理标准为金标准的临床-神经病理研究中，关于NINDS-AIREN标准的研究有6项，关于ADDTC标准的有5项，关于DSM-IV标准、Hachinski量表的有3项，关于ICD-10标准的只有2项[7-12]。这些研究对于上述标准的诊断准确度评价存在较大差异，即使Gold等同一研究组发表的３项研究也存在不同。Gold等的第一项研究提示ADDTC可能VaD标准的敏感度高，Hachinski量表的特异度高[8]；第二项研究显示ADDTC可能VaD标准的敏感度高，而ADDTC标准以及NINDS-AIREN很可能VaD标准的特异度高[7]；第三项研究则显示Hachinski量表、ADDTC标准以及NINDS-AIREN的敏感度是近似的，ADDTC标准以及NINDS-AIREN标准的特异度高于Hachinski量表[9]。Knopman等的研究发现ICD-10和DSM-IV标准的敏感度高，而NINDS-AIREN标准最特异[10]。Zekry等的研究显示Hachinski缺血量表、NINDS-AIREN以及ADDTC标准诊断VaD的敏感度都较高，其中Hachinski缺血量表的诊断敏感度达到100%，而NINDS-AIREN以及ADDTC标准则具有较高的诊断特异度[11]。 这些诊断标准鉴别VaD和AD方面的敏感度和特异度较好，这与最初设立这些诊断标准的目的是一致的。Gold等发现将AD错误分类为VaD的分别只有0%（ICD-10）、3.5%（HACHINSKI缺血量表）、9.4%（NINDS-AIREN标准）和12.7%～13%（ADDTC标准）[7、8]。 这些诊断标准在鉴别VaD和混合性痴呆方面较差。在病理诊断为混合型痴呆的患者中临床诊断为VaD的从9%（ADDTC很可能VaD标准）、39%（ADDTC可能血管性标准）、30%（Gold等第三项研究ADDTC、NINDS-AIREN标准）和45.9%（Hachinski缺血量表）[7、9]。鉴别VaD和混合型痴呆的敏感度/特异度分别是30%/97%（Hachinski缺血量表）、43%/91%（NINDS-AIREN可能VaD标准）和58%/88%（ADDTC可能VaD标准）[8]。Zekry等的研究则认为鉴别诊断纯VaD和混合型痴呆中最敏感的标准是Hachinski标准（86%），最特异的是NINDS-AIREN标准（63%）[11]。 NINDS-AIREN标准在各研究中被发现是最特异的标准。在诊断敏感度方面尚无统一的结果。这些诊断标准在鉴别VaD和AD方面准确度较高，在鉴别VaD与混合性痴呆方面误诊率较高。 1.4　现行诊断标准有待更新 目前关于VaD的诊断标准主要是建立在关于危险因素、神经表现和病因机制等的专家意见基础上的，目的是与AD临床特征相对照取得高的诊断敏感度和特异度[13]。虽然这些诊断标准主要是用于鉴别VD和AD，但是严格地将两种疾病截然分开面临困难。因为AD和脑血管病常同时存在，存在重叠。流行病学研究提示AD和VD有共同的危险因子。病理研究证实许多被诊断为VD的病例可能是血管性和神经退行性病两种病因共同的结果。将诊断建立在严格区分AD和VD有局限性，AD合并脑血管病或者混合型痴呆的概念似乎在理解VD患者潜在病理生理学方面是重要的。然而，目前这些诊断标准对于VaD与混合型痴呆的鉴别诊断不能达到理想的诊断准确率。在这些诊断标准被提出十余年后，有待修改和更新[3]。近年随着生物学标记物研究的进展，逐渐出现了一些有前景的生物学标记物作为客观指标被应用于VaD诊断和鉴别诊断，有助于提高对于VaD诊断的准确度 [14、15]。 2　生物学标记物 生物学标记物是指生理或者病理过程的特征性标志物[16、17]。用于VaD的生物学标记物主要是神经影像（结构影像和功能影像）、神经生化标记物（脑脊液和血液）和其他一些生物学标记物等。 2.1　Aβ和tau蛋白 脑脊液和血液中的Aβ和tau蛋白是近年痴呆领域研究较深入的生物学标记物，主要用于VaD与AD、VaD与混合型痴呆的鉴别诊断。 Stefani等[18]对35例很可能AD、31例合并脑血管性白质改变（WMC）的很可能AD、20例VaD和24例无认知障碍年龄匹配的对照等，测定了脑脊液中的Aβ42、总tau蛋白和过磷酸化tau蛋白等的水平；结果发现：AD的脑脊液Aβ42 水平明显下降；AD以及AD加WMC等这两组有类似的脑脊液生物学标记物，但是都与VaD不同；ROC分析显示Aβ42能够鉴别AD和VaD，以493 pg/ml为临界值能达到77%的敏感度和80%的特异度；以750 pg/ml为Aβ42的临界值，鉴别AD合并WMC与VaD时能达到95%的特异度和60%的敏感度。通过结果提示Aβ42而不是总tau蛋白可以鉴别VaD与AD。Paraskevas等[19]评价了联合应用脑脊液总tau蛋白、过磷酸化tau蛋白、Aβ42等指标鉴别VaD、AD、MD等的价值；结果发现联合3个生物学标记物或者通过比值（总tau蛋白x过磷酸化tau蛋白/Aβ42），可以鉴别VaD和AD或者VaD和MD，达到85%以上的正确率。 虽然Aβ42被证实有助于鉴别AD和VaD，但在AD和VaD中总tau蛋白都非特异地增高[18]。Stefani等研究表明过磷酸化tau蛋白比总tau蛋白能更好地鉴别AD（无论是否合并WMC）与VaD[18]。但Ravaglia等[20]研究表明过磷酸化tau蛋白在AD和VaD间没有显著性差异，但过磷酸化tau蛋白可能有助于预测认知衰退的速度。CADASIL一般不合并AD相关的病理改变，而被作为单纯的皮层下VaD的模型。Formichi等[21]的研究表明CADASIL与健康对照比较，脑脊液Aβ42显著下降，而总tau蛋白和过磷酸化tau蛋白等没有显著差异。 虽然某些脑脊液生物学标记物有助于鉴别AD/MD与VaD，但脑脊液标本的获取困难，是否能用血液中的生物学标记物替代？通过血液测定用于VaD和AD的鉴别诊断正在广泛进行。Bibl等[22]发现VaD患者的血浆中Aβ40升高，而Aβ38/Aβ40比值下降；血浆Aβ38/Aβ40比值可以鉴别VaD与其他类型痴呆（AD、PDD）以及健康对照，准确度分别超过80%和85%。 2.2　神经影像学标记物 2.2.1　功能神经影像学 脑代谢显像在鉴别VaD与AD方面的重要应用价值。Kerrouche等[23]应用了基于像素的多变量分析技术分析氟脱氧葡萄糖PET图像以鉴别VaD和AD。结果发现VaD与AD在低代谢方面的差异主要在深部灰质核团、小脑、初级皮层、颞中回、扣带回前部；而AD与VaD相比的低代谢主要在海马区域和眶回、扣带回后部和顶叶皮层后部。VaD和AD共同的低代谢区主要是顶叶后部、楔前小叶、扣带回后部、前额叶、海马前部，并且低代谢与MMSE呈线性相关。 Waragai等[24]对早期AD、VaD和混合性痴呆的脑灌注SPECT图像进行了eZIS分析（一种计算机辅助图像分析技术）评测了在扣带回后部、楔前小叶和顶叶皮层的感兴趣区内局灶性脑血流（rCBF）的显著改变，以及这些感兴趣区的局灶性脑血流（rCBF）下降和全脑血流下降的比值。结果发现AD在这些区域rCBF下降的程度比VaD等显著，局灶性脑血流（rCBF）下降与全脑血流下降的比值在AD组也比VaD更高。这项研究提示eZIS的分析参数（特别是rCBF下降与全脑血流下降比值）可以鉴别早期的AD和VaD。Ishii等[25]继续研究了应用“Z评分影像系统”鉴别AD和VaD的能力，应用特异性感兴趣体素（VOI，包括程度、范围和比值等）作为指标评价AD与VaD的差异，结果发现AD和VaD的在VOI的比值方面有显著差异；以2.22作为VOI比值的临界值时，鉴别AD和VaD的敏感度和特异度分别是42%和100%；以1.5为临界值时，鉴别AD和VaD的敏感度和特异度分别是92%和80%。 2.2.2　结构影像学 通过结构影像学加深了对VaD病理基础的认识，特别是对于小血管病和慢性缺血性改变的识别。Staekenborg等[26]在一项横断面研究中比较VaD队列中的小血管病（腔隙和白质高信号）和大血管（大范围或者关键部位梗死）的临床和MRI特征。符合NINDS-AIREN的VaD患者纳入了这个大型的多中心研究。基于MRI，患者被分为大血管性VaD、小血管性VaD或者是混合型。检测的MRI特征包括白质高信号、内侧颞叶萎缩和广泛脑皮层萎缩等。结果在706例患者中，522例有小血管病，126例有大血管病，58例是混合型。有小血管病的患者与大血管病患者相比有更广泛的皮层和内侧颞叶萎缩。这项基于MRI的研究发现VaD的血管病以小血管病占主要，大血管病占大约1/5；两组在危险因素谱和MRI显示的脑萎缩方面存在异质性。该研究提示除了脑血管病，内侧颞叶萎缩也可见于VaD。 Bastos-Leite等[27]评价了脑血管病和内侧颞叶萎缩对于VaD患者认知障碍的相对作用。对590例符合NINDS-AIREN标准的很可能VaD的患者通过MRI评测了脑血管病和MTA的程度。结果发现59.8%的很可能VaD患者有显著的内侧颞叶萎缩。多元线性回归分析显示在校正了性别、年龄、教育程度和痴呆时程等因素后，内侧颞叶萎缩程度严重或者大血管VaD患者的整体认知障碍和执行功能障碍更严重，小血管病VaD则执行功能障碍更严重。 在已经研究的生物学标记物中，以Aβ和tau蛋白为代表的神经生化指标、以脑血流和脑代谢测定为主的功能影像标记物、以新型MRI技术为代表的结构影像显示出良好的前景。初步的研究支持这些生物学标记物在VaD诊断和鉴别诊断中的应用价值。但是疾病特异的生物学标记物应该能反应神经病理改变的基础性特征，并可已经神经病理验证。迄今以生物学标记物与病理对照研究来验证生物学标记物的研究较少。如果将这些生物学标记物作为VaD药物临床试验中评价疗效的替代终点，这些生物学标记物应该对治疗有反应，能预测治疗反应并且与痴呆病理生理过程相关[14]。这些都有待深入研究。 参考文献 1 Wiederkehr S, Simard M, Fortin C, et al. 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王拥军教授：血管性痴呆的国际诊断标准与生物学标记物

来源: W--中国医学前沿系列培训—神经病学新进展   作者：　冯涛 王拥军 单位：首都医科大学附属北京天坛医院神经内科  入站时间：2009-09-29 11:06:00

血管性痴呆（Vascular dementia，VaD）是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的第二常见的痴呆类型。迄今有多个国际诊断标准被用于VaD的诊断和临床研究。这些标准对于VaD有着不同的界定。临床病理对照研究显示这些诊断标准具有不同的诊断准确度[1]。近年生物学标记物研究的进展为VaD的诊断提供了新方法。本文对VaD常用的国际性诊断标准进行了解读和比较，并介绍了生物学标记物在VaD诊断中的应用。 1　VaD国际诊断标准 1.1　VaD国际诊断标准的比较 在过去三十年有多个VaD诊断标准得到应用。这些诊断标准包括Hachinski缺血量表、Rosen缺血量表、美国精神疾病诊断和统计手册（DSM-III、DSM-III-R和DSM-IV）诊断标准、国际疾病统计分类（ICD-10）标准、美国加州AD诊断和治疗中心（Alzheimer disease diagnosis and treatment center，ADDTC）标准；美国**神经系统疾病与卒中研究所（National Institute of Neurological Disease and Stroke，NINDS）和瑞士神经科学研究国际协会（Association Internationale pour la Recherche er l'Enseignement en Neurosciences，AIREN）标准等[1]，其中应用和研究较多的主要是下列四个标准：DSM-IV诊断标准、ICD-10标准、ADDTC标准和NINDS-AIREN标准。虽然这些诊断标准都包括3个要素：痴呆、脑血管病以及脑血管病和痴呆的相关性，但是对于这些要素的具体描述仍有较多差异[1，2]。 NINDS-AIREN标准是目前临床研究中应用最广泛的标准[3]。该标准对于痴呆的定义中要求有记忆障碍以及至少两个其他认知领域的障碍。NINDS-AIREN很可能VaD诊断标准要求有脑血管病的临床和放射学证据，以及在卒中和痴呆发生之间明确的时间关系——间隔不超过3个月；或者病程中有突然恶化或者阶梯样进展。NINDS-AIREN可能VaD诊断标准包括以下３种情况：没有神经影像证据的病例，卒中和痴呆没有明确的时间相关性，以及不典型病程[4]。 ADDTC标准中对痴呆的定义要求有两个认知领域异常，但不强调记忆障碍。ADDTC很可能VaD标准要求：如果只有一次卒中需要在卒中事件和痴呆发生间有明确的时间上的相关性，如果病史中有二次或以上卒中事件则不要求这种时间上的相关性。ADDTC可能VaD标准包括：一次卒中但是在卒中和痴呆发生之间没有明确时间相关性，或者有Binswanger病的临床和神经影像证据[4、5]。 ICD-10和DSM-IV标准中要求脑血管病事件是显著的、并且可以合理地推断与痴呆发生有关；对于认知能力下降要求必须包括记忆障碍，判断和思考（例如计划和组织）的衰退等；此外要求有情绪改变。ICD-10标准要求局灶性神经系统发现限于下列情况：单侧肢体的痉挛性瘫痪，单侧腱反射活跃，巴氏征阳性或者假性球麻痹；要求认知障碍分布的不平行。ICD-10标准也是４个常用标准中唯一对于病程有规定的；该标准要求认知障碍持续6个月以上。与其他标准有比较明确的定义不同，该标准是描述性[6、7]。 DSM-IV诊断标准要求有脑血管病的症状、体征，或者实验室证据。该标准对于痴呆的定义中要求多个认知领域障碍，包括记忆障碍和失用、失认、失语或者执行功能障碍中的至少一项；这种障碍必须排除是在谵妄过程中出现的。DSM-IV标准和ICD-10标准都没有要求必须有脑影像学证据[7]。 1.2　VaD临床诊断标准与病理诊断的对照验证 目前关于VaD的临床诊断标准主要是建立在关于危险因素、神经系统表现和病因机制等的专家意见基础上的，其诊断的准确度需要通过临床-病理对照研究进行评价。有6项此类研究应用神经病理诊断作为对照，评价了Hachinski缺血量表、DSM-IV诊断标准、ICD-10标准、ADDTC标准和NINDS-AIREN标准等5个VaD诊断标准的准确性[2]。 此类研究中第一项是由Gold等在1997年报道的。作者通过临床-神经病理对照，比较了对于113例尸检痴呆患者应用ADDTC标准、NINDS-AIREN标准和Hachinski缺血评分量表来诊断可能VaD的敏感度和特异度。研究发现Hachinski缺血量表的诊断特异度最高，敏感度最低；ADDTC标准则是敏感度最高的。这些标准鉴别VaD和混合型痴呆的敏感度/特异度分别是30%/97%（Hachinski缺血量表）、43%/91%（NINDS-AIREN可能VaD标准）和58%/88%（ADDTC可能VaD标准）。这些标准在鉴别VaD和AD方面具有较高的准确度。将AD错误分类为VaD的分别只有3.5%（Hachinski缺血量表）、9.4%（NINDS-AIREN标准）和12.7%（ADDTC标准）。此项研究没有应用神经影像资料[8]。 Gold等在2002年发表了第二项同类研究。作者通过比较89例尸检痴呆患者的临床和病理诊断结果比较了NINDS-AIREN、ADDTC、DSM-IV和ICD-10标准的敏感度和特异度。受试者有死亡前6个月内的脑CT和MRI检查资料。通过神经病理检查诊断VaD20例，混合型痴呆23例，AD46例。与临床诊断资料对照后发现这些标准的敏感度/特异度分别为：0.70/0.78（ADDTC可能VaD标准）、0.55/0.84（NINDS-AIREN可能VaD标准）、0.50/0.84（DSM-IV标准）、0.25/0.91（ADDTC很可能VaD诊断标准）、0.20/0.93（NINDS-AIREN很可能VaD诊断标准）、0.20/0.94（ICD-10VaD诊断标准）。病理诊断与DSM-IV标准、ADDTC和NINDS-AIREN的可能VaD标准等３个临床诊断标准有显著的相关性，但是与ICD-10标准、ADDTC和NINDS-AIREN的很可能VaD标准等３个临床诊断标准没有显著的相关性。比较敏感的前三个诊断标准一致性较好（kappa值0.67～0.81）；后３个诊断标准的一致性差。在病理诊断AD的患者中临床诊断为VaD的分别只有0%（ICD-10）到13%（ADDTC可能VaD标准）；在病理诊断为混合型痴呆的患者中临床诊断为VaD的分别是9%（ADDTC很可能VaD标准）和39%（ADDTC可能血管性标准）[7]。 Bacchetta和Gold等2007年报道在老年队列中对ADDTC、NINDS-AIREN的可能VaD标准以及Hachinski量表的诊断敏感性和特异性进行了神经病理学评价。在110例年龄90岁以上的尸检痴呆病例中有36例病理确诊为VaD。研究结果提示按照Hachinski缺血量表、ADDTC和NINDS-AIREN等可能性VaD标准的诊断敏感度是近似的（56%～58%）。由于有超过40%的神经病理确诊VaD病例没有被上述任何一个临床标准所识别，提示这些标准诊断敏感度较低。ADDTC标准敏感度出现年龄相关的下降，可能与这些病例中42%的单纯VaD没有卒中病史有关。在鉴别AD与VaD方面，Hachinski量表的特异度为0.66，而NINDS-AIREN标准和ADDTC标准的特异度分别达到0.74、0.73；但是有30%的混合型痴呆被ADDTC和NINDS-AIREN标准误诊为VaD，有多达45.9%的混合型痴呆被Hachinski缺血量表误诊为VaD。与较年轻的队列研究相比，在90岁以上年龄患者中这些诊断标准的特异度有显著降低，特别在VaD与混合型痴呆的鉴别诊断方面特异度低[9]。 Knopman等对Rochester流行病研究项目中痴呆病例进行了回顾性分析。结果发现ICD-10和DSM-IV标准的敏感度相对较高，NINDS-AIREN很可能VaD的敏感度最低；相反，NINDS-AIREN标准是特异度最高的，DSM-IV特异度最低。该研究中12例病理诊断单纯VaD中的5例在卒中和痴呆发生间缺乏时间上的联系[10]。 Zekry等对33例75岁以上痴呆患者进行了前瞻性临床-神经病理研究，结果显示Hachinski缺血量表、NINDS-AIREN以及ADDTC标准诊断VaD的敏感度都较高；其中Hachinski缺血量表的敏感度达到100%，但是特异度则低于NINDS-AIREN以及ADDTC标准。鉴别诊断单纯VaD和混合型痴呆的诊断标准中最敏感的标准是Hachinski标准（86%），最特异的是NINDS-AIREN标准（63%）。如果排除了混合型痴呆，临床标准和神经病理检查具有较好的一致性（88%） [11]。 Hogervorst等对96例老年痴呆和对照病例进行了临床-神经病理研究。研究发现DSM-IV、ADDTC和NINDS-AIREN等标准在首次临床诊断中预测尸检VaD诊断的敏感度低，而特异性高。在随访过程中，ADDTC标准和NINDS-AIREN与DSM-IV标准相比，可以逐渐获得合理的敏感度和特异度。但这项研究中只有11例VaD[12]。 1.3　对VaD诊断标准的整体评价 在这6项以神经病理标准为金标准的临床-神经病理研究中，关于NINDS-AIREN标准的研究有6项，关于ADDTC标准的有5项，关于DSM-IV标准、Hachinski量表的有3项，关于ICD-10标准的只有2项[7-12]。这些研究对于上述标准的诊断准确度评价存在较大差异，即使Gold等同一研究组发表的３项研究也存在不同。Gold等的第一项研究提示ADDTC可能VaD标准的敏感度高，Hachinski量表的特异度高[8]；第二项研究显示ADDTC可能VaD标准的敏感度高，而ADDTC标准以及NINDS-AIREN很可能VaD标准的特异度高[7]；第三项研究则显示Hachinski量表、ADDTC标准以及NINDS-AIREN的敏感度是近似的，ADDTC标准以及NINDS-AIREN标准的特异度高于Hachinski量表[9]。Knopman等的研究发现ICD-10和DSM-IV标准的敏感度高，而NINDS-AIREN标准最特异[10]。Zekry等的研究显示Hachinski缺血量表、NINDS-AIREN以及ADDTC标准诊断VaD的敏感度都较高，其中Hachinski缺血量表的诊断敏感度达到100%，而NINDS-AIREN以及ADDTC标准则具有较高的诊断特异度[11]。 这些诊断标准鉴别VaD和AD方面的敏感度和特异度较好，这与最初设立这些诊断标准的目的是一致的。Gold等发现将AD错误分类为VaD的分别只有0%（ICD-10）、3.5%（HACHINSKI缺血量表）、9.4%（NINDS-AIREN标准）和12.7%～13%（ADDTC标准）[7、8]。 这些诊断标准在鉴别VaD和混合性痴呆方面较差。在病理诊断为混合型痴呆的患者中临床诊断为VaD的从9%（ADDTC很可能VaD标准）、39%（ADDTC可能血管性标准）、30%（Gold等第三项研究ADDTC、NINDS-AIREN标准）和45.9%（Hachinski缺血量表）[7、9]。鉴别VaD和混合型痴呆的敏感度/特异度分别是30%/97%（Hachinski缺血量表）、43%/91%（NINDS-AIREN可能VaD标准）和58%/88%（ADDTC可能VaD标准）[8]。Zekry等的研究则认为鉴别诊断纯VaD和混合型痴呆中最敏感的标准是Hachinski标准（86%），最特异的是NINDS-AIREN标准（63%）[11]。 NINDS-AIREN标准在各研究中被发现是最特异的标准。在诊断敏感度方面尚无统一的结果。这些诊断标准在鉴别VaD和AD方面准确度较高，在鉴别VaD与混合性痴呆方面误诊率较高。 1.4　现行诊断标准有待更新 目前关于VaD的诊断标准主要是建立在关于危险因素、神经表现和病因机制等的专家意见基础上的，目的是与AD临床特征相对照取得高的诊断敏感度和特异度[13]。虽然这些诊断标准主要是用于鉴别VD和AD，但是严格地将两种疾病截然分开面临困难。因为AD和脑血管病常同时存在，存在重叠。流行病学研究提示AD和VD有共同的危险因子。病理研究证实许多被诊断为VD的病例可能是血管性和神经退行性病两种病因共同的结果。将诊断建立在严格区分AD和VD有局限性，AD合并脑血管病或者混合型痴呆的概念似乎在理解VD患者潜在病理生理学方面是重要的。然而，目前这些诊断标准对于VaD与混合型痴呆的鉴别诊断不能达到理想的诊断准确率。在这些诊断标准被提出十余年后，有待修改和更新[3]。近年随着生物学标记物研究的进展，逐渐出现了一些有前景的生物学标记物作为客观指标被应用于VaD诊断和鉴别诊断，有助于提高对于VaD诊断的准确度 [14、15]。 2　生物学标记物 生物学标记物是指生理或者病理过程的特征性标志物[16、17]。用于VaD的生物学标记物主要是神经影像（结构影像和功能影像）、神经生化标记物（脑脊液和血液）和其他一些生物学标记物等。 2.1　Aβ和tau蛋白 脑脊液和血液中的Aβ和tau蛋白是近年痴呆领域研究较深入的生物学标记物，主要用于VaD与AD、VaD与混合型痴呆的鉴别诊断。 Stefani等[18]对35例很可能AD、31例合并脑血管性白质改变（WMC）的很可能AD、20例VaD和24例无认知障碍年龄匹配的对照等，测定了脑脊液中的Aβ42、总tau蛋白和过磷酸化tau蛋白等的水平；结果发现：AD的脑脊液Aβ42 水平明显下降；AD以及AD加WMC等这两组有类似的脑脊液生物学标记物，但是都与VaD不同；ROC分析显示Aβ42能够鉴别AD和VaD，以493 pg/ml为临界值能达到77%的敏感度和80%的特异度；以750 pg/ml为Aβ42的临界值，鉴别AD合并WMC与VaD时能达到95%的特异度和60%的敏感度。通过结果提示Aβ42而不是总tau蛋白可以鉴别VaD与AD。Paraskevas等[19]评价了联合应用脑脊液总tau蛋白、过磷酸化tau蛋白、Aβ42等指标鉴别VaD、AD、MD等的价值；结果发现联合3个生物学标记物或者通过比值（总tau蛋白x过磷酸化tau蛋白/Aβ42），可以鉴别VaD和AD或者VaD和MD，达到85%以上的正确率。 虽然Aβ42被证实有助于鉴别AD和VaD，但在AD和VaD中总tau蛋白都非特异地增高[18]。Stefani等研究表明过磷酸化tau蛋白比总tau蛋白能更好地鉴别AD（无论是否合并WMC）与VaD[18]。但Ravaglia等[20]研究表明过磷酸化tau蛋白在AD和VaD间没有显著性差异，但过磷酸化tau蛋白可能有助于预测认知衰退的速度。CADASIL一般不合并AD相关的病理改变，而被作为单纯的皮层下VaD的模型。Formichi等[21]的研究表明CADASIL与健康对照比较，脑脊液Aβ42显著下降，而总tau蛋白和过磷酸化tau蛋白等没有显著差异。 虽然某些脑脊液生物学标记物有助于鉴别AD/MD与VaD，但脑脊液标本的获取困难，是否能用血液中的生物学标记物替代？通过血液测定用于VaD和AD的鉴别诊断正在广泛进行。Bibl等[22]发现VaD患者的血浆中Aβ40升高，而Aβ38/Aβ40比值下降；血浆Aβ38/Aβ40比值可以鉴别VaD与其他类型痴呆（AD、PDD）以及健康对照，准确度分别超过80%和85%。 2.2　神经影像学标记物 2.2.1　功能神经影像学 脑代谢显像在鉴别VaD与AD方面的重要应用价值。Kerrouche等[23]应用了基于像素的多变量分析技术分析氟脱氧葡萄糖PET图像以鉴别VaD和AD。结果发现VaD与AD在低代谢方面的差异主要在深部灰质核团、小脑、初级皮层、颞中回、扣带回前部；而AD与VaD相比的低代谢主要在海马区域和眶回、扣带回后部和顶叶皮层后部。VaD和AD共同的低代谢区主要是顶叶后部、楔前小叶、扣带回后部、前额叶、海马前部，并且低代谢与MMSE呈线性相关。 Waragai等[24]对早期AD、VaD和混合性痴呆的脑灌注SPECT图像进行了eZIS分析（一种计算机辅助图像分析技术）评测了在扣带回后部、楔前小叶和顶叶皮层的感兴趣区内局灶性脑血流（rCBF）的显著改变，以及这些感兴趣区的局灶性脑血流（rCBF）下降和全脑血流下降的比值。结果发现AD在这些区域rCBF下降的程度比VaD等显著，局灶性脑血流（rCBF）下降与全脑血流下降的比值在AD组也比VaD更高。这项研究提示eZIS的分析参数（特别是rCBF下降与全脑血流下降比值）可以鉴别早期的AD和VaD。Ishii等[25]继续研究了应用“Z评分影像系统”鉴别AD和VaD的能力，应用特异性感兴趣体素（VOI，包括程度、范围和比值等）作为指标评价AD与VaD的差异，结果发现AD和VaD的在VOI的比值方面有显著差异；以2.22作为VOI比值的临界值时，鉴别AD和VaD的敏感度和特异度分别是42%和100%；以1.5为临界值时，鉴别AD和VaD的敏感度和特异度分别是92%和80%。 2.2.2　结构影像学 通过结构影像学加深了对VaD病理基础的认识，特别是对于小血管病和慢性缺血性改变的识别。Staekenborg等[26]在一项横断面研究中比较VaD队列中的小血管病（腔隙和白质高信号）和大血管（大范围或者关键部位梗死）的临床和MRI特征。符合NINDS-AIREN的VaD患者纳入了这个大型的多中心研究。基于MRI，患者被分为大血管性VaD、小血管性VaD或者是混合型。检测的MRI特征包括白质高信号、内侧颞叶萎缩和广泛脑皮层萎缩等。结果在706例患者中，522例有小血管病，126例有大血管病，58例是混合型。有小血管病的患者与大血管病患者相比有更广泛的皮层和内侧颞叶萎缩。这项基于MRI的研究发现VaD的血管病以小血管病占主要，大血管病占大约1/5；两组在危险因素谱和MRI显示的脑萎缩方面存在异质性。该研究提示除了脑血管病，内侧颞叶萎缩也可见于VaD。 Bastos-Leite等[27]评价了脑血管病和内侧颞叶萎缩对于VaD患者认知障碍的相对作用。对590例符合NINDS-AIREN标准的很可能VaD的患者通过MRI评测了脑血管病和MTA的程度。结果发现59.8%的很可能VaD患者有显著的内侧颞叶萎缩。多元线性回归分析显示在校正了性别、年龄、教育程度和痴呆时程等因素后，内侧颞叶萎缩程度严重或者大血管VaD患者的整体认知障碍和执行功能障碍更严重，小血管病VaD则执行功能障碍更严重。 在已经研究的生物学标记物中，以Aβ和tau蛋白为代表的神经生化指标、以脑血流和脑代谢测定为主的功能影像标记物、以新型MRI技术为代表的结构影像显示出良好的前景。初步的研究支持这些生物学标记物在VaD诊断和鉴别诊断中的应用价值。但是疾病特异的生物学标记物应该能反应神经病理改变的基础性特征，并可已经神经病理验证。迄今以生物学标记物与病理对照研究来验证生物学标记物的研究较少。如果将这些生物学标记物作为VaD药物临床试验中评价疗效的替代终点，这些生物学标记物应该对治疗有反应，能预测治疗反应并且与痴呆病理生理过程相关[14]。这些都有待深入研究。 参考文献 1 Wiederkehr S, Simard M, Fortin C, et al. 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