肝硬化门静脉高压致食管胃底静脉曲张破裂出血的药物治疗

博**学

概　述
　　门静脉高压症是指由各种原因导致的门静脉系统压力升高所引起的一组临床综合征，其最常见病因为各种原因所致的肝硬化。其基本病理生理特征是门静脉及其属支血管内静力压升高并伴侧支循环形成，临床主要表现为腹水、肝性脑病、食管胃静脉曲张(EGV)出血等。其中EGV出血病死率最高，是最常见的消化系统急症之一。中华医学会消化病学分会、肝病学分会、内镜学分会从事该项工作的外科和放射介入科专家，参照国内外有关资料，结合我国具体情况，就其基本概念、诊断治疗原则等，制定出我国肝硬化门静脉高压EGV出血的防止共识，本文节选部分内容供参考。
    EGV出血的一级预防
    其目的是防止曲张静脉形成和进展，预防中、重度曲张静脉破裂出血，防止并发症的发生，提高生存率。不同程度静脉曲张的预防措施：①不推荐无静脉曲张者使用非选择性β-受体阻滞剂预防出血。建议无静脉曲张的代偿期肝硬化患者，每2～3年胃镜检查1次；建议有轻度静脉曲张者，每1～2年胃镜检查1次；建议失代偿期肝硬化患者，每年胃镜检查1次。多中心随机对照试验结果显示，非选择性β-受体阻滞剂对无静脉曲张者并无益处，治疗组严重不良反应发生率高于安慰剂组。②轻度静脉曲张者若出血风险较大(Child-Pugh
B、C级或红色征阳性)，推荐使用非选择性β-受体阻滞预防首次静脉曲张出血；出血风险不大时，使用非选择性β-受体阻滞剂的长期益处并未得到证实。但需要重视对原发病的治疗，如建议抗病毒和抗肝纤维化治疗等。③对于肝硬化伴中、重度静脉曲张但从未出血者，若出血风险较大(Child-Pugh B、C级或红色征阳性)，推荐使用非选择性β-受体阻滞剂或行内镜下套扎治疗预防首次静脉曲张出血；若出血风险不大(Child-Pugh A级或红色征阴性)，推荐使用非选择性β-受体阻滞剂而不行内镜下治疗。对于有β-受体阻滞剂禁忌证或不能耐受者，可考虑内镜下套扎治疗。有高危出血风险者，也可进行内镜下硬化剂注射治疗。
    一级预防药物　①非选择性β-受体阻滞剂药物及其使用方法：普萘尔，起始剂量10mg，2次/日，逐渐增至最大耐受剂量；纳多洛尔，起始剂量20　mg，1次/日，逐渐增至最大耐受剂量。长期使用，应达标的标准：肝静脉压梯度(HVPG)下降至＜12mmHg或较基线水平下降＞20%。若不能检测HVPG，则应使静息心律下降到基础心律的75%或静息心律达50～60次/分。禁忌证：窦性心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心功能衰竭、低血压、房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病、外周血管病变、肝功能Child-PughC级、急性出血期。不良反应：头晕、乏力、呼吸困难、性功能障碍。②硝酸酯类药物及其使用方法：分为短效药物(硝酸甘油)和长效药物[二硝酸异山梨醇酯(从3次/日，10mg/次开始，渐增至80mg/日)]。不良反应主要有头晕、头痛、耳鸣、恶心、心动过速等。5-单硝酸异山梨醇酯与套扎治疗、**比较，在预防首次出血时虽病死率无明显差异，但作用较弱，且不良反应较多，因此不推荐单独使用。③非选择性β-受体阻滞剂+硝酸酯类药物：不能减少单用**者的出血风险，且联合用药不良反应更多，因此不推荐常规使用。但对非选择性β-受体阻滞剂效果不佳者，可加用硝酸酯类药物，包括血管紧张素转换酶抑制剂、螺内酯等，但尚需大规模临床研究进一步验证其疗效。
　　病因治疗　引起肝硬化的病因包括病毒性肝炎、酒精性、胆汁瘀积性、自身免疫性、遗传代谢及药物性肝病等，应重视对其病因的治疗。病毒是我国肝硬化的主要病原，抗病毒治疗可减轻肝纤维化，降低门静脉压力，从而起到预防静脉曲张发生或出血的作用，具体抗病毒方案参考相关指南。其他原因所致的肝病也应针对病因进行治疗。
     控制活动性急性出血
　　综合治疗　对中等量及大量出血的早期治疗措施，主要是纠正低血容量性休克、止血、防止胃肠道出血相关并发症、监测生命体征和尿量。
　　恢复血容量　需要强调的是，血容量的恢复要谨慎，过度输血或输液可能导致继续或重新出血。避免仅用氯化钠溶液补足液体，以免加重或加速腹水或其他血管外液体的蓄积。必要时应及时补充血浆、血小板等。
　　用降低门静脉压力的药物和其他药物　药物治疗是静脉曲张出血的首选治疗手段，β-受体阻滞剂在急性出血期时不宜使用。①血管加压素及其类似物联用或不联用硝酸酯类药物，包括垂体后叶素、血管加压素、特利加压素等。静脉使用血管加压素的疗效已在一些临床试验中得到证实，它可明显控制曲张静脉出血，但病死率未获降低，且不良反应较多(心脏及外周器官缺血、心律不齐、高血压、肠缺血)。加用硝酸酯类药物可改善其安全性及有效性，但联合用药的不良反应高于特利加压素、生长抑素及其类似物。因此为减少不良反应，静脉持续使用最高剂量血管加压素的时间≤24小时。垂体后叶素用法同血管加压素，0.2～0.4　U/分连续静脉输入，最高可加至0.8　U/分；常联合静脉输入硝酸酯类药物，并保证收缩压＞90　mm　Hg。特利加压素是合成的血管加压素类似物，可持久有效地降低HVPG、减少门静脉血流量，且对全身血流动力学影响较小。特利加压素的推荐起始剂量为每4小时2　mg，出血停止后可改为2次/日，每次1　mg。一般维持5天，以预防早期再出血。②生长抑素及其类似物：这类药物包括十四肽生长抑素、八肽生长抑素类似物、伐普肽等。十四肽生长抑素是人工合成的环状14个氨基酸肽，能显著改善出血控制率，但病死率未获改善。疗效和病死率与血管加压素大致相同，但不良反应更少、更轻微。与血管加压素不同，生长抑素与硝酸甘油联用不但不能加强疗效，反而会带来更多不良反应。此外，生长抑素可有效预防内镜治疗后的HVPG升高，从而提高内镜治疗的成功率。使用方法：首剂负荷量250μg静脉推注后，持续进行250μg/小时静滴。奥曲肽是控制急性出血安全有效的药物，其用法通常为：起始静脉推注50μg，之后50μg/小时静滴，首次控制出血率为85%～90%，无明显不良反应，使用5天或更长时间。伐普肽是新近人工合成的生长抑素类似物，用法为起始剂量50μg，之后50μg/小时静滴，国内尚未上市。③H2受体拮抗剂和质子抑制剂：H2受体拮抗剂和质子抑制剂能提高胃内pH值，促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，临床常用。④抗生素的应用：活动性出血时常存在胃黏膜和食管黏膜炎性水肿，预防性使用抗生素有助于止血，并可减少早期再出血及预防感染。

    气囊压迫止血
    并发症的预防和处理  主要并发症包括吸入性肺炎、肝性脑病、感染、低氧血症和电解质紊乱等，这些往往会导致肝功能的进一步损害，并成为最终的死亡原因。

    二级预防
     急性静脉曲张出血停止后，患者再次发生出血和死亡的风险很大。对于未接受一级预防者，建议使用非选择性β-受体阻滞剂、套扎治疗、硬化治疗或药物与内镜联用，对于已接受非选择性β-受阻滞剂进行一级预防者，二级预防建议加行套扎和硬化治疗。
　　一般二级预防在首次静脉曲张出血1周后开始进行。
　　药物预防　①非选择性β-受体阻滞剂：非选择性β-受体阻滞剂可减少再出血、提高生存率。非选择性β-受体阻滞剂联合套扎治疗疗效优于单纯套扎治疗。对于肝硬化Child-Pugh
A和B级患者，如果对**的反应性差和基础心律低，可联合应用血管扩张药，但仍需更多临床循证医学依据。对于Child-Pugh
C级患者，**可因减少肝动脉及门静脉血流而加重肝功能损害。②其他药物：近期报道长效生长抑素类似物可有效降低HVPG，可试用于二级预防。由于部分肝硬化门静脉高压患者因各种原因对单一降门静脉压力药物无反应，故需选择联合用药。