糖皮质激素在风湿免疫病中的应用

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糖皮质激素在风湿免疫病中的应用
北京协和医院 张奉春
激素通常指的是糖皮质激素。糖皮质激素的出现为临床许多疾病的治疗带来曙光，解救了无数病人的生命，它的发明者也获得了诺贝尔奖，糖皮质激素是临床医生使用最广泛的药物之一。任何药物都是双刃剑，有治疗疾病的一面，也有引起不良反应的一面。由于糖皮质激素长期特别是大量使用会造成多种严重的不良反应，很多人惧怕使用糖皮质激素，因此我们必须全面理解糖皮质激素的特性，正确使用。
一、 糖皮质激素的来源及生理功能
天然的糖皮质激素（glucocorticoid，GC）是指人体肾上腺皮质细胞分泌的一种甾体激素，它在维持人体正常功能中起着无法替代的生理功能。糖皮质激素具有调节机体代谢、处理机体应激、抗炎和免疫抑制的作用，可以说没有糖皮质激素的存在人的生命也将不负存在。糖皮质激素类药物是指天然的或人工合成的肾上腺糖皮质激素的类似物。我们使用的糖皮质激素指的就是糖皮质激素类药物。糖皮质激素除了应用于肾上腺皮质功能不全的替代治疗外，还作为强有力的抗炎和免疫抑制药物，广泛应用于临床医学的各个方面。

二、 糖皮质激素的作用机制

1.受体介导的基因转录调控作用
受体相关的基因表达调控作用一直被认为是包括GC在内的甾体激素经典的作用机制。GC-GR复合物进入核内以后，通过直接或间接两种不同的方式，一方面抑制炎性基因的表达，另一方面上调抗炎基因的表达，从而达到抗炎及免疫抑制的作用。GC-GR复合物还可以上调某些蛋白的表达，包括annexin家族、核酸内切酶、中性肽链内切酶、血管紧张素转换酶等。其中annexin I（即lipocortin）具有很强的抗炎作用，能够抑制磷脂酶A2，而后者是合成炎症介质花生四烯酸的重要催化物。

GC-GR复合物调节基因转录的方式包括直接和间接两种：直接方式：GC-GR复合物形成后，被迅速转运进入细胞核，在核内又形成二聚体。该二聚体具有典型的锌指结构域，可以结合于DNA上的特定区域即GRE。GRE一般多位于靶基因的启动子区或邻近启动子区的序列中，GC-GR复合物二聚体与GRE 的结合，可以上调或下调靶基因的转录活性。间接方式：很多细胞因子的转录需要NF-κB、AP-1等转录因子的激活，而GC-GR可通过抑制这些转录因子的转录激活作用间接实现其对相关蛋白表达的抑制作用。

2.非基因表达调控作用

显然，GC通过经典的受体介导的基因转录调节作用而起效是需要一定时间的，但是相当多的基础研究和临床实践都表明，GC还存在着快速效应。如果GC的作用均须尤其特异性受体GR所介导，则依据经典的受体占领学说，GC给药浓度越大，占领的受体越多，其产生的效应也越大，而当GC浓度达到一定程度，使其受体达到饱和占领之后，再增加GC浓度，其效应将不再增加。对于一个成年人，每天给予100～200mg的强的松时，其体内的cGR即可被全部占领。但是，临床上大剂量激素使用的实践表明，在超过饱和浓度之后，GC仍可产生额外的快速而显著的抗炎和免疫抑制作用。这可能是通过下列机制完成。
(1)  受体介导的非基因作用
细胞浆中存在着cGR。GC与cGR的结合，不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还可以引发一系列的胞内信号转导过程。Croxtall等的研究发现，**可以快速抑制表皮生长因子激活的胞浆内磷脂酶A2，从而减少花生四烯酸的生成。该过程由受体介导，而与基因转录调控作用无关。GC与cGR复合物结合后，一方面形成GC-GR复合物，启动了经典的基因调节作用，另一方面释放产生了即刻的生物效应，这两者是各自***的过程。
(2)  细胞膜受体介导的作用
越来越多的研究表明，除了胞浆中存在的cGR之外，细胞膜上同样存在相应的受体细胞膜受体（mGR）。在人类淋巴瘤细胞、S49鼠淋巴瘤细胞上发现了mGR，而对其结构和功能的研究尚在进行之中，不排除与GC诱导淋巴细胞的凋亡有关。Frank Buttgereit利用先进的高敏荧光免疫染色技术，直接发现了在人类外周血的单核细胞和B淋巴细胞上存在mGR，其阳性率分别为9.2%和12.3%，而T淋巴细胞上则未发现mGR；另外，用脂多糖激活后的单核细胞的mGR阳性率明显上升，为57.9%。而在类风湿关节炎（RA）活动期患者的单核细胞上，mGR阳性率也明显高于正常人。据此作者推测mGR可能与机体的炎性反应及某些自身免疫性疾病的发病有关。进一步的研究还发现，mGR的结构和cGR具有很大的同源性，但两者是否是由同一个基因编码，以及mGR如何转运至细胞表面，还有待于进一步的研究。

3.细胞膜介导的生化效应

Frank Buttgereit 经过一系列的研究，于1998年提出了一项新的假说，认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为：大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持。这个假说已为许多后续研究所证实。

根据这些研究结果，可以回答以下两个问题：

胞浆中Ca2+ 浓度的升高是淋巴细胞活化和功能维持的核心因素，而应用大剂量糖皮质激素可以使其迅速降低，从而阻断淋巴细胞的活化，抑制炎性过程的进展。这可能正是大剂量糖皮质激素快速起效的主要作用机制。
虽然大剂量糖皮质激素可以一定程度上影响细胞ATP的产生，但由于对细胞能量减少最敏感的蛋白质合成并无明显受限，说明胞内Ca2+ 浓度的主要原因并非是ATP生成的减少，而有可能是由于大剂量糖皮质激素直接影响了Ca2+ 的跨膜转运所致。对此简单而合理的解释为：糖皮质激素具有很强的亲脂性，大剂量糖皮质激素溶解于细胞膜中，可直接影响膜的理化性质和离子通道蛋白的功能，抑制Ca2+ 的跨膜转运，从而降低胞浆内Ca2+ 浓度。
4.低亲和力糖皮质激素受体的作用机制

中科院上海生命科学研究院的研究证实，病理情况下，如：创伤、休克、多脏器功能衰竭等，靶细胞对GC反应性降低，但临床大剂量GC冲击治疗往往有效。通过Scatchard 分析发现当TA浓度<100nmol/L时，特异结合有饱和趋势；当TA浓度>100nmol/L时，特异结合又有显著增加。Scatchard图呈上凹曲线，可分为高、低亲合力两类结合部位，同样测得大鼠肝胞液、脑胞液和胸腺细胞也存在低亲和力糖皮质激素结合位点。
三、 糖皮质激素的临床应用
糖皮质激素类药物作为强有力的抗炎及免疫抑制药物，广泛地应用于临床医学的各个方面，目前在风湿免疫病，特别是弥漫性结缔组织病的治疗上具有不可替代的作用。
1.糖皮质激素的用法用量

糖皮质激素的使用方法有每日口服给药法、隔日口服给药法、静脉冲击疗法、肌内注射法、关节内注射法。 根据每日剂量分为小剂量：**或相等于**（下同）15mg·d－1以下、中剂量：**30mg·d－1或<0.5mg/Kg·d－1、大剂量：**≥60mg·d－1或≥1mg/Kg·d－1 、冲击疗法：甲基强的松龙1g·d－1静脉滴注，连用3天 。
对于不同的疾病糖皮质激素的使用无论方法与剂量都有不同，在此不能一一列举，仅以系统性红斑狼疮（SLE）及RA为例对糖皮质激素的使用进行分析。

2. 系统性红斑狼疮
SLE是一种严重威胁病人健康的疾病，糖皮质激素是治疗SLE最基本的药物，可以说目前离开糖皮质激素，SLE的治疗与预后都将非常差。尽管SLE是一种严重威胁病人健康的疾病，但是疾病的不同时期不同的病人可能治疗是不同的。原则上对于很轻的病人，没有脏器损伤，仅表现发烧、轻度皮疹和关节炎等，**30mg·d－1以下或<0.5mg/Kg·d－1即可。病情较重，除上述表现更明显外同时有多系统损伤，则应**>0.5mg/Kg·d－1≤1mg/Kg·d－1。出现严重的脏器损伤或危及生命的表现则应**≥1mg/Kg·d－1 或冲击疗法。这些用药方法得到大多医师的认同，所存在的争论主要在于出现严重的脏器损伤或危及生命的表现时是否要用大剂量的冲击疗法
我们检索1966-2004年PubMed关于静脉冲击甲基**龙（IV MEP）应用于SLE的文献，进行了复习。IV MEP适用于有器官和/或危及生命临床表现的SLE，如：神经－精神狼疮、肺出血、严重血液疾患、心肌病变、血管炎、急性肾功能损害等。众多临床研究表明，IV MEP能够快速抑制免疫和炎症反应，较常规用药组多有显著性差异。

MEP冲击治疗的不良反应亦受到关注。大多数文献认为冲击治疗一般是安全的，严重的副作用包括致死性心律失常，面红、血压轻微升高、头痛、高血糖相对多见，骨无血管性坏死可见。低血清白蛋白者（<20g/l）死亡率高、易多重感染。

3．糖皮质激素在类风湿关节炎中的应用

上个世纪50年代，糖皮质激素被大量应用于治疗RA，但长期20mg-40mg/d可引起严重的不良反应，此后受到了冷落。80年代 ，作用再次被重新评价。1995年，Kirwan认为**7.5mg/d对于早期活动性RA，可作为辅助性治疗手段，能明显延缓骨关节破坏的放射学进程，具有疾病控制作用。2002年，ACR大会上展开了对治疗RA是否应用糖皮质激素的争议。主要围绕以下几个问题：

（1） 小剂量**治疗RA安全有效 治疗RA每天剂量不应超过10mg.d-1，小剂量**能缓解RA的症状并具有疾病控制作用，要与其他慢作用抗风湿药合用。建议同时服用钙剂和维生素D，并用双能X线吸收法（DEXA）监测骨密度。

（2）是否需要大剂量糖皮质激素治疗RA 一些学者主张糖皮质激素应早期、大剂量和短期使用。1997年Boers等研究表明**最初剂量为60mg/d，在6周内6次减量至7.5mg/d维持至28周后开始减量，35周时停用。多数症状较重的早期活动性RA患者疗效明显、快且显著改善。**最初的剂量及其使用时机对其后来产生的临床效果是非常关键，包括大剂量**在内的联合治疗方法对早期RA患者损伤的抑制作用可持续多年，在随访中表现出关节破坏进展明显缓慢。但大剂量糖皮质激素带来的问题是患者死亡率增高、不良反应突出，患者的耐受性差。

（3）窗口期是否需要大剂量激素 有研究表明只有10-20%的患者需要服用**10mg/d以上的剂量。因而是否所有服用糖皮质激素的患者都需要在“窗口期”应用大剂量激素治疗，尚需进一步的临床试验。

总的讲在治疗RA中正确使用糖皮质激素已经得到大多数风湿病专科医师的认同。美国风湿病学会2002年治疗RA的指南中提到，对于关节炎表现较重的RA可以使用≤相等于10mg.d-1的**。中华医学会风湿病学分会在治疗RA的指南中也明确提出在治疗RA中可以使用≤相等于10mg.d-1的**，有调查发现在美国有72%的RA病人使用过糖皮质激素，在欧洲58%的RA病人使用过糖皮质激素，在我国则为52%的RA病人使用过糖皮质激素。糖皮质激素在治疗RA中可以作为一种矫正治疗方法，即：在治疗RA的慢作用药尚未起效的2-3个月内使用糖皮质激素，待慢作用药起效后开始减停糖皮质激素，这样可以有效的控制病情减少病痛，同时减低糖皮质激素的不良反应。